在与酒精使用障碍相关的人类和动物模型中,对PPAR-α激动剂疗效的反转翻译研究
Barbara J Mason1, David Estey1, Amanda Roberts1
1Pearson Center for Alcohol and Addiction Research, Department of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA.
Neurobiology of stress
|January 31, 2024
概括
费诺纤维酸,PPAR-α激动剂,并没有减少酒精使用障碍 (AUD) 的人类对酒精的渴望或消费. 来自动物模型的剂量转换问题可能解释了为什么这种潜在的AUD治疗在人体试验中失败.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 成 药物 药物 药物 药物
背景情况:
- 酒精使用障碍 (AUD) 是一个具有重大经济影响的全球健康问题.
- 过氧体增殖器激活受体 (PPAR),特别是PPAR-α和PPAR-γ,在AUD治疗中显示出临床前的前景.
- 将临床前发现转化为人类疗法需要仔细考虑药物剂量和疗效.
研究的目的:
- 调查PPAR-α激动因子 (PPAR-α激动因子) 的纤维酸的疗效,以减少AUD患者的酒精暗示反应和饮用.
- 将对AUD的PPAR-α激动剂有希望的临床前结果转化为人类临床试验环境.
主要方法:
- 一项人体实验室研究,给现有AUD的个体服用费诺纤维酸 (145 mg/d) 或安慰剂.
- 在自然条件下对体内酒精暗示反应和自我报告的饮酒行为进行评估.
- 在动物模型中进行反向转化研究,以评估在人体等效剂量下纤维酸的效果.
主要成果:
- 与安慰剂相比,纤维酸并没有显著减弱对酒精暗示的反应.
- 在费诺纤维酸和安慰剂组之间没有观察到酒精消费的显著差异.
- 动物研究证实,在与人类相当的剂量下,缺乏效果,这表明剂量转换问题.
结论:
- 费诺纤维酸,在测试的人类剂量时,对于治疗酒精使用障碍是无效的.
- 动物模型和人类之间的药物剂量转换中的差异可能解释了缺乏疗效.
- 对于未来的AUD治疗策略,需要开发穿透大脑的PPAR-α激动剂和改进的翻译方法.
