通过基于机器学习的药物查来识别氨酸酶8抑制剂

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药用化学 医学化学
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 基斯脱乙酶8 (HDAC8) 与癌症的发展有关.
• 现有的HDAC8抑制剂通常具有突变性胺酸部分.
• 需要新的非酸HDAC8抑制剂.

研究的目的:

• 利用机器学习来识别非酸HDAC8抑制剂.
• 扩大针对HDAC8.8的潜在抗癌剂的化学空间.
• 发现一种具有选择性的HDAC8抑制剂,可减少致变性问题.

主要方法:

• 开发一种随机森林 (RF) 预测模型,其中包含合成少数人过量采样技术 (SMOTE) 用于HDAC8抑制剂查.
• 使用RF-SMOTE模型对大阪大学复合图书馆进行选.
• 用不活性化合物进行代模型再培训,以完善查和识别活性抑制剂.

主要成果:

• 最初的查发现了50个虚拟命中,其中没有一个表现出HDAC8抑制活性.
• 在重新训练模型后的第二次选中,确定了非酸化合物12作为HDAC8抑制剂,IC50为842nM.
• 化合物12对HDAC8具有较高的选择性,超过HDAC1和HDAC3,这些异构体的IC50值处于微分子范围.

结论:

• 机器学习,特别是RF-SMOTE模型,有效地扩大了HDAC8抑制剂发现的化学空间.
• 非酸化合物12代表了一种新型的,选择性的HDAC8抑制剂,具有作为更安全的抗癌疗法的潜力.
• 这项研究强调了机器学习在识别具有更好的安全概况的候选药物的实用性.