基于Pyrazolopyrimidine的共价探头ZNL0325,证明了对Kinases的替代结合模式
Zhengnian Li1, Wenchao Lu2, Tyler S Beyett3,4
1Department of Chemical and Systems Biology, Chem-H and Stanford Cancer Institute, Stanford School of Medicine, Stanford University, Stanford, California 94305, United States.
Journal of medicinal chemistry
|February 1, 2024
概括
我们发现了ZNL0325,一种新型的pyrazolopyrimidine激酶抑制剂. 它以独特的翻转模式结合激酶,使共价抑制成为可能,并提供新的药物设计策略.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 皮拉佐洛皮里米丁 (PP) 支架在酶抑制剂开发中很常见.
- 通常,它们与ATP口袋结合,模仿6-氨基氨酸.
研究的目的:
- 为了报告发现ZNL0325的发现,一种新的激酶抑制剂.
- 描述其独特的结合模式和共价抑制潜力.
主要方法:
- 基于结构的药物设计.
- 生物化学测定 生物化学测定
- 激酶活动概况分析
主要成果:
- ZNL0325以翻转的形状结合激酶,将C3位置定向于核糖口袋.
- C3烯胺部分与含有氨酸在αD-1位置的氨酸的激酶形成共价键.
- 抑制剂对BTK,EGFR,BLK和JAK3具有共价活性.
结论:
- 协价键的形成可以决定抑制剂结合的形状,取代典型的异环性偏好.
- 这为开发结构上独特的共价激酶抑制剂提供了一个新的策略.
- ZNL0325代表了一类新的共价激酶抑制剂,具有潜在的治疗应用.


