功能丧失的APOE变体:与长寿兼容,并与对阿尔茨海默氏病病理学的耐药性相关

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 无脂蛋白E ε4 (APOE ε4) 基因是散发性阿尔茨海默病 (AD) 的主要遗传风险因素.
• 通过APOE ε4赋予风险的确切机制,特别是它是否涉及功能丧失或异常功能增加,仍然不清楚.
• 了解APOE变异的功能影响对于开发有针对性的AD疗法至关重要.

研究的目的:

• 研究阿尔茨海默氏病 (AD) 病原体中阿波利波蛋白E (APOE) 功能丧失 (LoF) 变异的作用.
• 为了确定APOE LoF是否影响AD风险或呈现.
• 根据其功能机制评估针对APOE ε4的治疗潜力.

主要方法:

• 在一个包括对照个体和被诊断患有阿尔茨海默病的患者的大队伍中对APOE LoF变体进行了全面的搜索.
• 具有表型特征的APOE LoF变体的已识别载体,包括认知状态,发病年龄,以及,如果有,神经病理发现和生物标志物水平.

主要成果:

• 鉴定了七个对 APOE LoF 变种异构的个体.
• 五名携带者是认知正常的老年人 (年龄为71-90岁),其中一人患有渐进性上核性,另一人患有阿尔茨海默病,典型的发病年龄为 (75岁).
• 两个APOE ε3/ε4个体在ε4中具有停止增益突变,在认知上是正常的,并且没有AD病理 (神经性斑块或异常的粉样蛋白水平) 的迹象.

结论:

• 这些发现表明,阿尔茨海默病中与APOE ε4相关的风险主要是由异常功能的增加驱动的,而不是正常功能的损失.
• 这些结果支持针对或减少APOE ε4作为阿尔茨海默病潜在治疗方法的治疗策略.