在 doxorubicin 诱导的心肌病症中,USP36 介导的 PARP1 双比基因化

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 心脏病学 心脏病学

背景情况:

• 多克索鲁比 (Dox) 是一种重要的化疗药物,但其临床使用受到严重心脏毒性的限制,称为多克斯诱导心肌病 (DIC).
• 驱动DIC的精确分子机制仍然不完全理解,阻碍了针对性保护策略的开发.
• 乌比基特异性蛋白酶36 (USP36) 是一个核细胞的二维基化酶,已成为细胞应激反应的潜在因素.

研究的目的:

• 研究乌比基特异蛋白酶36 (USP36) 在多克斯诱导心肌病变 (DIC) 病变发生中的作用和机制.
• 为了确定USP36是否调节Dox诱导的细胞损伤中的关键蛋白质的表达或稳定性.
• 在临床前模型中评估针对USP36的治疗潜力,以减轻Dox诱导的心脏毒性.

主要方法:

• 在用Dox.治疗的心肌细胞和H9C2细胞中评估了USP36表达.
• 利用USP36的倒置和过度表达模型在体外 (细胞培养) 和体内 (小鼠) 研究其影响.
• 研究了USP36在Poly (ADP-ribose) 聚合酶1 (PARP1) 上的相互作用和deubiquitination活性,使用共免疫沉和西式涂抹.
• 在DIC小鼠模型中评估心脏功能和结构,通过rAAV9输送进行心脏特异性的USP36敲击.

主要成果:

• 在Dox暴露后,USP36表达在心肌细胞和H9C2细胞中显著上调.
• 沉默USP36表达减弱了Dox诱导的氧化应激,亡,并保持了心脏功能 in vivo.
• USP36直接对PARP1进行二氧化和稳定,促进PARP1在Dox治疗后在心肌细胞中积累.
• 在小鼠中,USP36的心脏特异性淘汰显著保护了Dox诱导的心脏毒性,并保持了心脏功能.

结论:

• 德克索鲁比辛的使用激活USP36,后者随后对PARP1进行双化和稳定,从而导致Dox诱导的心肌病的发展.
• 新的USP36/PARP1信号轴代表了DIC.病变发生的关键途径.
• 针对USP36可能是一个有前途的治疗策略,用于预防或治疗Dox诱导的心脏毒性.