作为治疗尿路感染的口服生物可用FmlH莱克抗体的发现
Amarendar Reddy Maddirala1, Kevin Tamadonfar2, Jerome S Pinkner2
1Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri 63110, United States.
Journal of medicinal chemistry
|February 3, 2024
概括
研究人员针对尿路感染 (UTI) 优化了细菌粘附抑制剂. 一种新型化合物GalNAc 69在小鼠中显示出强大的FmlH抑制和53%的口服生物可用性,具有作为抗病毒疗法的潜力.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- FmlH是一种泌尿病原性大肠杆菌 (UPEC) 粘合物,在慢性尿路感染 (UTI) 中有助于膀殖民.
- 现有的FmlH的ortho-biphenyl glycoside抑制剂具有较高的结合亲和力,但口服生物可用性较差.
研究的目的:
- 优化FmlH抑制剂以提高药理动力学特性,特别是口服生物可用性.
- 发现具有潜在的新型类似物,作为尿路感染的抗病毒疗法.
主要方法:
- 用修改的异构链接剂 (S-和C-链接而不是O-链接) 合成银河系.
- 研究了GalNAc糖分和双酸甘的修改.
- 通过FmlH抑制试验 (IC50) 评估化合物的疗效,并评估小鼠的口服生物可用性.
- 确定了与FmlH结合的化合物的X射线晶体结构.
主要成果:
- 鉴定了GalNAc 69 (AM4085) 与FmlH相比的IC50为0.19μM.
- 在小鼠模型中,可达53%的口服生物可用性.
- 获得了FmlH与化合物69的共同晶体结构,阐明了结合相互作用.
结论:
- 通过修改链接器和糖结构,开发了具有改善口服生物利用性的新型银河.
- 化合物69显示出作为一种口服生物可用的抗病毒治疗药物,具有显著的潜力,用于向FmlH的尿路感染.
