糖尿病加速小鼠脂肪肝炎:肝脏病理和单细胞基因表达特征
Tuerdiguli Abuduyimiti1, Hisanori Goto1, Kumi Kimura2
1Department of Endocrinology and Metabolism, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa, Japan; Department of Biochemistry and Molecular Vascular Biology, Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences, Kanazawa, Japan.
The American journal of pathology
|February 3, 2024
概括
这项研究开发了一种针对糖尿病非酒精性脂肪肝炎的新老鼠模型,揭示了糖尿病会恶化肝损伤和纤维化. 这项研究强调了炎症性巨细胞和通过RAGE/TLR4信号传递损伤的肝细胞的作用.
科学领域:
- 肝病学和免疫学 肝病学和免疫学
- 代谢疾病 代谢疾病
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 涵盖了一系列肝病,其进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和与代谢功能障碍相关的纤维化.
- 糖尿病是NAFLD进展的重要风险因素,但其对NASH病原体产生影响的具体机制仍然不完全理解.
- 现有的模型可能无法完全回顾糖尿病和NASH之间的复杂相互作用,需要开发更准确的临床前工具.
研究的目的:
- 通过结合高脂肪饮食,四化碳和链毒素,建立和表征一种用于糖尿病脂肪肝炎 (DASH) 的新型小鼠模型.
- 为了研究糖尿病对肝硬化,炎症,纤维化和NASH背景下的细胞变化的影响.
- 阐明涉及DASH的分子通路,包括巨细胞极化和先进糖化终产品 (RAGE) /通道类受体4 (TLR4) 信号传递的受体,包括DASH.
主要方法:
- 在雄性C57BL/6J小鼠中诱导糖尿病和脂肪肝炎,使用高脂肪饮食 (HFD),碳四化物 (CCl4) 注射和链毒素 (STZ) 给药.
- 组织病理学分析以评估肝脏肥胖症,肝细胞膨胀,炎症和纤维化.
- 单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 的肝脏非细胞分析巨细胞群和肝脏内皮细胞 (LSECs).
- 对炎症标记物和RAGE/TLR4信号通路组件的定量基因表达分析.
主要成果:
- 与对照组相比,HFD+CCl4+STZ模型成功诱导了严重的肝硬化,肝细胞损伤和纤维化,显著加剧了NASH特征.
- 糖尿病导致炎症性细胞因子相关基因的表达增加,并使巨细胞偏向向M1表型的转变.
- scRNA-seq揭示了糖尿病引起的库普弗细胞变化,骨髓衍生的炎症性巨细胞 (Ly6Chi-RM) 的增加招募,以及LSECs的总体减少.
- 在Ly6Chi-RM和LSEC中观察到RAGE和TLR4信号通路基因的升级,这表明在糖尿病肝脏微环境中的细胞间通信中起着关键作用.
结论:
- 已经建立了糖尿病脂肪肝炎的新有效的小鼠模型,为研究疾病机制提供了宝贵的工具.
- 糖尿病显著加剧NASH中的肝损伤,炎症和纤维化,由改变的巨细胞动态和LSEC功能受损所驱动.
- 雷/TLR4信号通路似乎是炎症巨细胞和LSEC之间相互作用的关键调解者,为糖尿病脂肪肝炎提供了潜在的治疗点.
