跨膜蛋白97是人类阿尔茨海默氏病中潜在的突触性粉样β受体

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 病理学 病理学 病理学

背景情况:

• 阿尔茨海默病 (AD) 中的突触损失与认知能力下降有关.
• 可溶性寡聚氨基粉样β (Aβ) 与突触功能障碍和突触损失有关.
• Aβ介导的突触毒性和潜在的突触受体的确切机制尚不清楚.

研究的目的:

• 为了研究突触受体在人类阿尔茨海默氏症大脑中Aβ介导的突触毒性中的作用.
• 确定特定的蛋白质,这些蛋白质将Aβ结合到突触,并调解其毒性作用.
• 评估针对Aβ受体相互作用的治疗潜力.

主要方法:

• 结合阵列断层扫描和弗斯特共振能量转移 (FRET) 显微镜,分析来自AD和控制大脑的100多万个突触终端.
• 研究了Aβ与跨膜蛋白97 (TMEM97),细胞蛋白和后突触密度95 (PSD95) 的相互作用.
• 在小鼠模型和人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生神经元中利用全调节器CT1812抑制Aβ/TMEM97相互作用.

主要成果:

• 寡合体Aβ在突触前和突触后密度内产生FRET信号与TMEM97,表明结合.
• 在后突触结构中,Aβ还显示了与细胞蛋白和PSD95的FRET信号.
• 与对照人群相比,在AD大脑中发现TMEM97在后突触突触的比例更高.
• 在体内,CT1812治疗减少了Aβ/TMEM97FRET信号,并调节了与iPSC神经元突触功能相关的基因表达.
• 在iPSC神经元中Aβ的挑战导致了TMEM97的局部化和与神经退行和神经炎症相关的转录性变化.

结论:

• 跨膜蛋白97 (TMEM97) 在人类阿尔茨海默病大脑中充当寡合性粉样β (Aβ) 的突触受体.
• 在突触处的TMEM97-Aβ相互作用是AD中突触毒性的潜在调解者.
• 针对Aβ/TMEM97与CT1812等调节器的相互作用,为阿尔茨海默病提供了一个有前途的治疗策略.