PI3K/mTOR是一种治疗性向的基因依赖性,用于扩散性内在庞丁质瘤
Ryan J Duchatel1,2,3, Evangeline R Jackson1,2,3, Sarah G Parackal4,5
1Cancer Signalling Research Group, School of Biomedical Sciences and Pharmacy, College of Health, Medicine and Wellbeing, University of Newcastle, Callaghan, New South Wales, Australia.
研究人员探索了扩散中线质瘤 (DMG) 的新疗法,包括扩散内在质瘤 (DIPG). 结合帕克萨利西布,甲福尔明和恩扎斯图林,在延长这些致命脑瘤的存活时间方面显示出有希望的结果.
科学领域:
- 神经瘤学神经瘤学
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 扩散中线质瘤 (DMG),包括扩散内在质质瘤 (DIPG),代表一种具有有限治疗选择的均致命的大脑瘤类别.
- 在CRISPR/Cas9屏幕中,PIK3CA和MTOR被确定为DIPG患者衍生模型中的关键分子依赖.
- 帕克萨利西布是一种穿透血脑屏障的PI3K/Akt/mTOR抑制剂,已成为潜在的治疗剂.
研究的目的:
- 通过向分子依赖和克服抵抗机制,识别和验证DIPG的有效组合疗法.
- 在临床前DIPG模型中,评估将PI3K/Akt/mTOR抑制剂paxalisib与甲福林和酶氨酸结合使用的疗效,有或没有放射治疗.
主要方法:
- 利用CRISPR/Cas9功能丧失屏幕在DIPG模型中识别可向基因.
- 在小鼠的 ортотоп患者衍生和同源DIPG模型中,在各种组合中给药了帕克萨利西布,甲福明和恩扎斯塔林.
- 通过生存研究评估治疗疗效,并使用空间转录学和ATAC-Seq.分析分子适应.
主要成果:
- 帕克萨利西布治疗导致全身葡萄糖反和胰岛素水平增加,表明PI3K抑制剂相关的代谢变化.
- 与帕克萨利西布和美特福明的联合治疗恢复了葡萄糖平衡,减少了胰岛素受体酸化,克服了抵抗机制并延长了生存时间.
- 添加酶氨酸协同增强了生存率,在与甲福明和放射治疗相结合时观察到进一步的增强.
- 基因组分析显示,在治疗反应中,髓化和瘤免疫微环境交叉的变化.
结论:
- 帕克萨利西布,甲福尔明和恩扎斯塔林的组合代表了对DIPG的有前途,临床相关的治疗策略.
- 针对PI3K/Akt/mTOR路径依赖性,代谢反循环和PKC信号提供了一种多方面的方法来对抗DIPG.
- 对这些组合疗法的进一步研究是有必要的,以改善扩散中线质瘤患者的治疗结果.
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