在沃尔夫拉姆综合征模型中,ISR抑制逆转了胰腺β细胞衰竭
Rui Hu1, Xiangyi Chen1, Qiang Su1
1Medical Innovation Center and State Key Laboratory of Cardiology, Translational Medical Center for Stem Cell Therapy and Institute for Regenerative Medicine, Shanghai East Hospital, Frontier Science Center for Stem Cell Research, School of Life Sciences and Technology, Tongji University, Shanghai, 200092, China.
Cell death and differentiation
|February 6, 2024
概括
沃尔夫拉姆综合征 (WS) 涉及由于WFS1缺乏症导致的胰腺β细胞衰竭. 用ISRIB针对综合应激反应 (ISR) 有效地逆转了干细胞衍生小岛和小鼠模型中的这种失败,为WS糖尿病提供了新的治疗策略.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 内分泌学 在内分泌学.
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 沃尔夫拉姆综合征 (WS) 的特征是胰腺β细胞衰竭与WFS1缺乏相关.
- 缺乏足够的人类模型阻碍了有效的WS治疗方法的开发.
- 了解WS中β细胞衰竭的精确机制对于治疗创新至关重要.
研究的目的:
- 用人类多能干细胞衍生小岛 (SC小岛) 和小鼠模型在WS中建模β细胞衰竭.
- 使用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 调查WSβ细胞衰竭的发病原因.
- 为了确定WS相关糖尿病的潜在治疗点.
主要方法:
- 产生缺乏WFS1的人类SC小岛和特定于β细胞的Wfs1淘汰赛小鼠.
- 高分辨率单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 用于分析细胞命运轨迹.
- 研究综合应激反应 (ISR) 途径及其由ISRIB进行调制.
主要成果:
- 缺少WFS1将β细胞的命运转向压力轨迹,导致失败.
- 激活的综合应激反应 (ISR),特别是异常的eIF2信号,被确定为一个关键机制.
- 一种ISR抑制剂ISRIB成功地逆转了WFS1缺乏SC岛屿和体内小鼠模型中的β细胞衰竭.
结论:
- 缺少WFS1会通过激活综合应激反应,损害β细胞功能.
- 针对ISR途径是沃尔夫拉姆综合征糖尿病的有希望的治疗策略.
- 这项研究提供了一个新的人类干细胞模型和对WS病变的机制性见解.
