通过NMR光谱学和分子动力学建模,通过SIGLEC-9破解糖甘配体的分子识别
Unai Atxabal1, Corwin Nycholat2, Johannes M Pröpster3
1Chemical Glycobiology Lab, Center for Cooperative Research in Biosciences (CIC bioGUNE), Basque Research and Technology Alliance (BRTA), 48160 Derio, Bizkaia, Spain.
ACS chemical biology
|February 7, 2024
概括
研究人员使用NMR和模拟阐明了人类Siglec-9的结构及其与sialoglycans的相互作用. 对sialoglycans的修改增强了结合亲和力和特异性,指导了未来基于糖甘的药物设计.
科学领域:
- 结构生物学 结构生物学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 葡萄糖生物学 葡萄糖生物学
背景情况:
- 人类酸结合性免疫球蛋白类似的lectin-9 (Siglec-9) 是免疫细胞上一个关键的糖免疫检查点受体.
- 西格莱克-9的抑制功能是通过与化糖 (sialoglycans) 结合来调节的.
- 了解Siglec-9-sialoglycan相互作用对于免疫调节至关重要.
研究的目的:
- 为了确定Siglec-9 V集域 (Siglec-9d1) 的氨基酸骨干.
- 为了阐明Siglec-9与天然和改性Sialoglycans相互作用的分子细节.
- 了解改性酸糖的增强亲和力和特异性背后的机制.
主要方法:
- 三重共振三维核磁共振 (NMR) 光谱法来分配Siglec-9 V集域结构.
- 溶液NMR和分子动力学模拟来分析Siglec-9-sialoglycan相互作用.
- 研究与天然连接物 (SLN,sLeX,6-O硫化sLeX) 和两个高亲和力合成酸甘的结合.
主要成果:
- 正规的酸结合部位容纳了F和Gβ链之间的Neu5Ac.
- 用C9的MTTS对Neu5Ac的修改引入了与疏水性残留物的新相互作用,增强了结合.
- 修改Neu5Ac与C5的BTC稳定了灵活的B'-C循环,提高了亲和力和特异性.
结论:
- 这项研究揭示了增强Siglec-9与修饰的sialoglycans结合的结构基础.
- 这些发现提供了对针对Siglec-9.9的新型西阿基基根治疗方法的合理设计的见解.
- 这项研究促进了对糖免疫检查点调节的理解.
