具有脊柱中心神经网络能量功能的含腔蛋白质的新设计
Yang Xu1, Xiuhong Hu1, Chenchen Wang2
1Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of USTC, Centre for Advanced Interdisciplinary Science and Biomedicine of IHM, Hefei National Center for Interdisciplinary Sciences at the Microscale, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui 230001, China; MOE Key Laboratory for Membraneless Organelles and Cellular Dynamics, Hefei National Laboratory for Physical Sciences at the Microscale, School of Life Sciences, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui 230027, China.
研究人员使用数据驱动的方法设计了具有小分子结合腔的新型蛋白质骨干. 实验验证证了这些新型蛋白质对目标功能的潜力.
科学领域:
- 蛋白质工程是一种蛋白质工程.
- 计算生物学是一种计算生物学.
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 设计具有特定功能的蛋白质,例如小分子结合,需要具有空洞的蛋白质骨干.
- 之前的蛋白质设计策略依赖于现有的天然脊柱结构,其中包含空洞.
研究的目的:
- 开发一种新的方法来设计独立于预定义架构的多样化,含有腔体的蛋白质骨架.
- 为了创建具有量身定制的小分子结合能力的新型蛋白质.
主要方法:
- 利用SCUBA (侧链未知脊柱安排),一个神经网络统计能量函数,以驱动与定制约束的脊柱采样.
- 在不依赖自然模板的情况下,生成了多样化的含有腔体的骨干设计.
- 采用AlphaFold2进行结构预测和根平均平方偏差 (RMSD) 分析以评估设计准确性.
主要成果:
- 成功设计了多种含有腔体的蛋白质脊柱.
- 在5816个设计中,521个显示Cα原子RMSD在2.0 Å以内,与AlphaFold2预测相比.
- 对10种设计的蛋白质的实验测试,包括对2种蛋白质的晶体结构的确定,显示了与设计模型的显著一致,其中一种蛋白质形成了一个域互换的二元体.
结论:
- SCUBA 和类似的数据驱动方法显示出对具有特定小分子结合功能的蛋白质的 de novo 设计具有重大前景.
- 开发的方法使得能够创建在自然界中不存在的新型蛋白质结构.
- 实验验证支持功能蛋白质工程的计算设计策略.
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