使用双传染系统来预测hOCT2/hMATE1-介导的脏药物相互作用
Letícia Salvador Vieira1, Joanne Wang2
1Department of Pharmaceutics, University of Washington, Seattle, Washington.
预测涉及人类有机阴离子载体2 (hOCT2) 和人类多种药物和毒素挤出蛋白 (hMATEs) 的药物相互作用 (DDI) 是一个挑战. 使用双转移细胞和IC50,flux的新流量试验通过考虑细胞内抑制剂的访问,准确地预测脏DDIs.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物代谢和载体科学 药物代谢和载体科学
- 脏药物运输是通过脏进行的.
背景情况:
- 通过hOCT2和hMATEs调解的脏药物相互作用 (DDI) 难以准确预测.
- 目前使用单载体系统和血度的体外试验方法往往导致预测过高或过低,特别是对于hMATE1.
- 细胞内抑制剂度可能对hMATE1抑制至关重要,但内测量是不切实际的.
研究的目的:
- 开发和验证一种新的体外系统,使用表达hOCT2和hMATE1的双转移的Madin-Darby犬 (MDCK) 细胞来改进DDI风险评估.
- 引入一个新的参数,IC50,流量,反映抑制剂的功效对整体hOCT2/hMATE1介导的管状分泌.
- 为了评估IC50的预测性能,在体内脏DDI的流量方法.
主要方法:
- 使用hOCT2/hMATE1双转基因MDCK细胞来评估甲胺B-to-A流动抑制.
- 研究了细胞内抑制剂可访问性对载体抑制的影响.
- 根据流量抑制数据提出并计算了IC50,流量参数.
- 验证了IC50流量方法,使用静态模型预测体内DDI.
主要成果:
- 强大的hMATE1抑制剂 (例如,氧化) 在双转化系统中没有抑制甲胺流量,与经典的抑制剂 (例如,甲胺,甲) 不同.
- IC50的流量值与从单个输送器测定中获得的IC50值有显著差异.
- IC50,流量参数准确地预测了在体内hOCT2/hMATE1-介导的脏DDIs在2倍的边际内.
结论:
- 在双转基因MDCK细胞和IC50流量参数的流量研究提供了更准确的评估体内DDI脏有机离子分泌的潜力.
- 抑制剂的细胞内可访问性对于预测hMATE1介导的性DDI至关重要.
- 这种新的方法可以在体外识别出不太可能在体内引起DDI的抑制剂,从而可能减少临床试验负担.
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