ASPSCR1-TFE3通过在六度VCP/p97周围组织增强器循环来重新编程转录
Amir Pozner1,2,3, Li Li1,2,3, Shiv Prakash Verma1,2,3
1Department of Orthopaedics, University of Utah, Salt Lake City, UT, USA.
研究人员发现,VCP/p97对ASPSCR1::TFE3基蛋白至关重要,该基蛋白驱动罕见癌症,如膜软部肉瘤 (ASPS) 和Xp11重组细胞癌 (RCC). 向VCP为这些具有挑战性的疾病提供了一个有希望的新治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 膜软部肉瘤 (ASPS) 和Xp11重排的细胞癌 (RCC) 是由ASPSCR1::TFE3融合蛋白驱动的罕见癌症,其结果是t(X;17) 转位.
- 鉴定这些癌症的特定治疗点一直是具有挑战性的,因为独特的遗传驱动因素.
- 了解参与ASPSCR1::TFE3瘤发生的分子机制和辅助因子对于开发新疗法至关重要.
研究的目的:
- 为了确定ASPSCR1::TFE3上coprotein的分子合作伙伴和辅助因子.
- 阐明已识别的辅助因子在ASPSCR1::TFE3.3.的致癌活性中的功能作用.
- 评估针对ASPS和Xp11-RCC中的这些辅助因子的治疗潜力.
主要方法:
- 包括共免疫沉在内的蛋白质组分析被用于识别与ASPSCR1::TFE3.3相互作用的蛋白质.
- 使用染色体免疫沉,其次是测序 (ChIP-seq) 和HiChIP来研究基因组分布和染色体构造.
- 进行了体外和体外 (小鼠模型) 试验,以评估VCP对癌细胞增殖和瘤发生的影响.
主要成果:
- 蛋白质组分析显示,与ASPSCR1::TFE3.3.的核复合体中,VCP/p97,AAA+ ATPase的显著丰富.
- 证明VCP是ASPSCR1::TFE3的强制性共因子,与它一起在全基因组的染色质和增强剂上同定位.
- 通过促进更高阶染色体结构,VCP的酶功能和六次性组合被证明对编排ASPSCR1::TFE3的瘤转录特征至关重要.
- 在体外和体外模型中观察到ASPSCR1::TFE3和VCP之间的共同依赖性,用于癌细胞增殖和瘤发生.
结论:
- 在ASPS和Xp11-RCC中,VCP/p97作为ASPSCR1::TFE3蛋白的关键辅助因子.
- 在调节色素结构和由ASPSCR1::TFE3.3驱动的转录程序中,VCP起着关键作用.
- VCP代表了膜软部肉瘤和Xp11重新排列的细胞癌的有前途和新的治疗标.
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