药物作用机制的大规模表征,使用全蛋白体热转移试验
Jonathan G Van Vranken1, Jiaming Li1, Julian Mintseris1
1Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115 USA.
bioRxiv : the preprint server for biology
|February 8, 2024
概括
整个蛋白质组的热转移分析有效地选药物化合物,揭示向参与和非向效应. 该方法为药物开发提供了化合物作用机制的可靠评估.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 化学生物学 化学生物学
背景情况:
- 药物发现需要了解化合物作用机制的工具.
- 蛋白质组范围内的热转移试验测量化合物诱导的蛋白质热稳定性的变化.
- 最近的测试进步使得高通量化合物选成为可能.
研究的目的:
- 为了利用先进的热转移测试来进行大规模的化合物作用机制分析.
- 量化目标参与和识别治疗和工具化合物的非目标相互作用.
- 通过基于细胞和溶解酸的测试来区分直接和间接的化合物效应.
主要方法:
- 使用全蛋白质体热转移试验,进行了超过一百万次的热稳定性测量.
- 在活细胞中选了96种化合物,在细胞溶解物中选了70种化合物.
- 分析了热稳定性的变化,以确定化合物-目标相互作用.
主要成果:
- 大约80%的化合物在注释目标中显示了显著的热稳定性变化.
- 确定了许多化合物的目标外接触的证据.
- 使用组合测试格式成功分类了初级 (直接) 和二级 (间接) 目标参与.
结论:
- 蛋白质组范围内的热转移测定对于在药物开发中对化合物作用机制的公正评估是有价值的.
- 这些测试提供了对预期和非预期化合物活动的见解.
- 这些测试的高通量应用加速了对药物向相互作用的理解.
