Akt/FoxO3a/Atg7调节循环的功能障碍放大了肥胖调节的肌肉质量下降
Yang Yu1, Jing Yang2, Lixia Zheng1
1Institute of Health Sciences, China Medical University, Shenyang 110122, Liaoning, China; College of Basic Medical Science, Key Laboratory of Medical Cell Biology, Ministry of Education, Key Laboratory of Liaoning Province, China Medical University, Shenyang 110122, Liaoning, China.
肥胖会增加肌肉中的Atg7 (自基因7),加速蛋白质分解和肌肉损失. 降低Atg7可以通过恢复Akt信号来帮助逆转与肥胖相关的肌肉衰退.
科学领域:
- 肌肉生理学和新陈代谢
- 肥胖引起的缩的分子机制
- 自和蛋白质降解途径自和蛋白质降解途径
背景情况:
- 肥胖加速肌蛋白降解,导致肌肉质量丧失.
- Atg7 (自基因7) 涉及蛋白质稳定性,其表达在肥胖期间在肌肉中增加.
- 在肥胖引起的肌肉衰减中Atg7的确切作用尚不清楚.
研究的目的:
- 阐明Atg7在肥胖引起的肌肉质量下降中的作用和潜在机制.
- 为了研究Atg7,Akt信号传递和肌肉缩中的FoxO3a之间的调节关系.
- 探索Atg7作为肥胖相关肌肉损失的潜在治疗标.
主要方法:
- 建立了一个高脂肪饮食诱导肥胖 (DIO) 的小鼠模型.
- 利用腺相关病毒介导的短毛RNA (shAtg7) 来击败肌肉中的Atg7.
- 在组织和C2C12/HSkMC细胞中通过免疫光和西部涂抹检查了Atg7和肌蛋白降解标记物.
- 通过 luciferase reporter 和 ChIP 试验评估转录调节;通过敲击,抑制剂治疗 (MK2206) 和 GST 拉向试验调查 Akt 的作用.
主要成果:
- DIO小鼠表现出肌肉质量和性能降低,Atg7和TRIM63表达增加,反映出肥胖患者.
- 在细胞中的棕酸治疗增加了Atg7,LC3II/I和p62,促进了FoxO3a介导的Atg7转录.
- 降低Atg7部分扭转了DIO诱导的肌肉损失,减轻了胰岛素抵抗,并恢复了Akt酸化 (p-Akt/Akt比),减少了TRIM63.3.
- Atg7与Akt直接相互作用,而Atg7介导的缩通过Akt敲击或抑制而逆转.
结论:
- 高脂肪饮食和脂质暴露抑制了Akt信号传递,促进了FoxO3a介导的转录,并增加了肌肉Atg7水平.
- 升高的Atg7进一步抑制了Akt酸化,与FoxO3a产生反循环,加剧肥胖引起的肌肉衰减.
- 在肥胖引起的肌肉质量减少中,Atg7充当关键的调节点,突出显示其作为治疗点的潜力.
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