开发和应用共识的化模型,以推进高通量毒理学预测

科学领域:

• 计算毒理学计算毒理学
• 在模型建模.
• 结构与活动的关系.

背景情况:

• 许多in silico (定量) 结构-活性关系 ([Q]SAR) 模型存在,用于预测毒理学终点.
• 模型之间的差异源于训练集,算法和方法的变化,导致高通量选中的数据冲突.
• 需要战略来协调不同的预测,并扩大化学空间覆盖范围.

研究的目的:

• 开发一个共识建模策略,将多个in silico (Q) SAR模型的预测结合起来.
• 为九个毒理学终点创建共识模型:雌激素受体 (ER) 和雄激素受体 (AR) 相互作用 (结合,激动,对抗) 和基因毒性 (细菌突变,体外染色体异常,体内微核).
• 为了确定最佳的共识模型,使用帕雷托阵线进行多目标决策.

主要方法:

• 通过整合各种现有 (Q) SAR模型的预测,开发了共识模型.
• 采用不同的权重方案来结合模型预测.
• 利用帕雷托前线分析来确定最佳的共识模型,同时优化每个终点的多个标准.

主要成果:

• 与单个模型相比,共识模型显示出更好的预测能力和更广泛的化学空间覆盖范围.
• 帕雷托前线为每一个九个毒理学终点确定了最佳共识模型的集合.
• 分析揭示了共识模型及其组成组件模型的性能之间的趋势.

结论:

• 开发的共识建模方法是灵活的,可以适应各种毒理学终点.
• 这些共识模型增强了化学品优先级,并支持在风险评估中转向非动物试验方法.
• 该战略有效地解决了数据冲突,并扩大了计算毒理学框架中的适用性.