人类诱导的多能干细胞衍生闭环心脏组织用于药物评估

科学领域:

• 心血管科学 心血管科学
• 生物医学工程 生物医学工程
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 人类iPSC衍生的心肌细胞 (hiPSC-CMs) 显示功能不成熟,限制了它们在药物前节律潜在评估中的使用.
• 以前的旅行波 (TW) 系统成熟了3D心脏组织,但目前的药物测试范式需要2D模型.

研究的目的:

• 开发一个2D心脏组织模型,以提高hiPSC-CMs的成熟度.
• 将TW系统与多电极阵列集成,用于自发的波启动和节奏.
• 评估该系统在评估药物前节律潜在时的有用性.

主要方法:

• 将TW系统与多电极阵列集成,以创建由hiPSC衍生的闭环心脏组织 (ICT).
• 来自各种细胞系的hiPSC-CMs自发TW启动和快速节奏.
• 评估心肌细胞成熟 (sarcomeric和功能) 和药物反应.

主要成果:

• 经过TW节奏的hiPSC-CMs显示了增加的瘤和功能成熟,对异二醇的反应得到了增强.
• 细胞对维拉帕米尔的敏感性降低,并且在罗纳拉时保持低的心律失常率.
• 观察到高/中等风险TdP药物 (金尼丁,皮莫齐德) 的心律失常率增加,验证了该模型的预测能力.

结论:

• 开发的iCT系统有效地促进了2D单层格式的hiPSC-CM成熟.
• 该系统显示了准确的药物前节律风险评估的巨大潜力,与CiPA和JiCSA指南保持一致.
• 该模型对各种TdP风险药物的反应有区别的能力突显了其在临床前安全评估中的有用性.