在MYCN增强神经母细胞瘤中,MTHFD1调节NADPH氧化还原稳态

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 生物化学 生化学

背景情况:

• 在高风险神经母细胞瘤 (NB) 中,MYCN放大是预后不良的因素.
• 了解MYCN放大NB中的分子机制对于新的治疗点至关重要.

研究的目的:

• 在MYCN增强的NB中识别和描述新的治疗点.
• 调查甲基酸酸脱酶1 (MTHFD1) 在NB病变发生中的作用及其作为治疗点的潜力.

主要方法:

• 差异基因表达分析发现MTHFD1在MYCN增强的NB中高度表达.
• 试验室研究涉及MTHFD1敲击,以评估对NB细胞增殖,迁移和亡的影响.
• 在体内小鼠模型被用来验证MTHFD1的瘤发生作用.
• 奇普-qPCR和双露西法酶记者分析阐明了MYCN对MTHFD1的转录调节.
• 在MTHFD1倒置后测量了还氧稳定,包括NADP/NADP+和GSH/GSSG比率,以及活性氧物种 (ROS) 水平.

主要成果:

• MTHFD1表达与MYCN正相关,并预测NB患者的预后不佳.
• MTHFD1倒置抑制了NB细胞的增殖和迁移,在体外诱导了细胞亡,并在体内减少了瘤的生长.
• MYCN直接激活了MTHFD1的转录.
• MTHFD1在MYCN增强的NB中维持NADPH氧化还原平衡;它的淘汰破坏了这种平衡,增加了ROS并触发了亡.
• 与JQ1结合MTHFD1敲击或甲状腺素 (MTX) 结合,在体外和体内都显示出增强的抗瘤效果.

结论:

• MTHFD1 作为 MYCN 增强 NB 中的瘤基因,并代表潜在的治疗点.
• MTX和JQ1的组合具有显著的临床翻译价值,用于治疗MYCN增强的NB.