选择性皮相仿uPA和TMPRSS2抑制剂与Arg生物异构体的基于基的设计

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 酶学 是一种酶学.
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 类似素的血清蛋白酶调节重要的生理过程,如血液凝结和细胞外矩阵重塑.
• 蛋白酶的调节失调,如尿激酶血原激活剂 (uPA) 与癌症转移有关,而TMPRSS2对于SARS-CoV-2病毒进入至关重要.
• 开发这些蛋白酶的选择性抑制剂是具有挑战性的,因为它们与其他素类血清蛋白酶的结构相似.

研究的目的:

• 设计和合成具有对uPA和TMPRSS2.2增强选择性的新型胺抑制剂.
• 研究修改P1位点生物异构体对蛋白酶抑制和选择性的影响.
• 解决非位抑制在蛋白酶治疗药物的开发中的挑战.

主要方法:

• 类抑制剂的设计是对P1部位进行修改,用各种生物异构剂取代原生阿尔金宁部分.
• 进行了酶抑制试验,以评估合成化合物的抑制活性和对向蛋白酶 (uPA和TMPRSS2) 和相关的血清蛋白酶的选择性.
• 分析了结构-活动关系,以确定负责选择性抑制的关键结构特征.

主要成果:

• 在P1部位引入一种基胺部分,导致TMPRSS2.2的强烈抑制.
• 在P1部位的一种循环基胺衍生物显示出对uPA的强烈抑制活性.
• 这两种新型抑制剂都表现出高选择性,有效地区分TMPRSS2,uPA和其他结构相似的血清蛋白酶.

结论:

• 用特定的生物异构体对P1位点进行修改是实现素类血清蛋白酶抑制剂高选择性的可行策略.
• 开发的基胺和环基胺抑制剂分别代表了针对TMPRSS2和uPA的有希望的化合物.
• 这些发现有助于开发更精确的治疗药物,用于涉及癌症转移和病毒感染的疾病.