探索PNPLA3 I148M变异对使用3D细胞外矩阵模型对初级人类肝星细胞的影响
Elisabetta Caon1, Maria Martins1, Harry Hodgetts1
1Regenerative Medicine and Fibrosis Group, Institute for Liver and Digestive Health, University College London, Royal Free Campus, London, UK.
Journal of hepatology
|February 16, 2024
概括
这种PNPLA3 I148M变体会损害肝星细胞 (HSC) 的线粒体功能和抗氧化剂反应,增加纤维细胞信号传递. 这种变体与肝硬化微环境相结合,加剧了慢性肝病的进展.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 细胞生物学 细胞生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- PNPLA3 rs738409 C>G (I148M) 变体是慢性肝病中纤维化进展的已知危险因素.
- 肝星细胞 (HSC) 是肝纤维化的关键驱动因素.
研究的目的:
- 为了研究PNPLA3 I148M变异对HSC生物学的影响.
- 通过转录组数据和3D培养模型验证发现.
主要方法:
- 来自肥胖个体的初级人类HSC和肝脏活检的RNA测序,为PNPLA3 I148M变体进行基因定型.
- 在使用野生型 (WT) 或PNPLA3 I148M变异携带HSC的3D细胞外基质 (ECM) 支架中进行验证,有或没有TGFB1或细胞胞子B (Csn-B) 处理.
主要成果:
- PNPLA3 I148M变异与线粒体功能 (复杂IV不足),抗氧化剂反应 (容量降低,ROS增加) 和TGFB1信号传递相关的途径失调.
- 具有该变异的HSC显示抗纤维素基因NR4A1.1.的表达和激活下降.
- 肝硬化ECM加剧了这些失调,NR4A1调节在WT和I148M HSC之间有所不同.
结论:
- 具有PNPLA3 I148M变异的HSC表现出 mitochondrial 功能受损,抗氧化能力降低,TGFB1信号传递增加,这抑制了抗纤维细胞NR4A1活性.
- 纤维化微环境放大了PNPLA3 I148M变体的有害影响,导致慢性肝病的进展.
