细胞内皮特定的p62缺失会导致器官纤维化和心脏功能障碍

科学领域:

• 细胞生物学 细胞生物学
• 分子生物学分子生物学
• 身体生理学 身体生理学

背景情况:

• 自适应蛋白SQSTM1/p62对于细胞平衡至关重要,并参与各种生理和病理过程.
• 血管内皮细胞对于维持血管健康和功能至关重要.

研究的目的:

• 使用特定的淘汰赛小鼠模型,研究p62在内皮细胞中的重要作用.
• 确定p62调节内皮细胞功能和完整性的分子机制.

主要方法:

• 使用Cre-loxP系统 (Tek-cre) 生成内皮细胞特异的p62淘汰赛小鼠.
• 使用蛋白质质谱和英才途径分析 (IPA) 在p62 knockdown后识别差异表达的蛋白质.
• 在人静脉内皮细胞 (HUVECs) 中进行免疫沉试验,研究p62,FN1和LAMC2之间的相互作用.
• 使用自和蛋白酶体抑制剂研究了FN1和LAMC2的降解途径.

主要成果:

• 在小鼠中,p62内皮细胞中断导致多器官纤维化 (心脏,肺,脏) 和严重的心脏功能障碍.
• 免疫沉证实了p62作为自适应器的作用,通过自-溶酶体通路促进了FN1和LAMC2的降解.
• 特定的p62域 (PB1和UBA) 对其与LAMC2和FN1的相互作用至关重要,这表明其具有不同的监管作用.

结论:

• 内皮细胞中p62的缺乏会引发多器官纤维化和心脏功能障碍.
• 已被确定为内皮-介质酶过渡 (EndoMT) 标记物的FN1和LAMC2,对HUVECs产生负面影响.
• 阐明了自-溶酶体途径在通过p62.2调解的FN1和LAMC2降解中的关键作用.