这一类中的第一种基于皮拉的双InhA-VEGFR抑制剂,旨在实现综合性抗结核宿主导疗法
Marwa M Shaaban1, Mohamed Teleb1, Hanan M Ragab1
1Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Alexandria University, Alexandria 21521, Egypt.
Bioorganic chemistry
|February 17, 2024
概括
结合抗血管原和抗结核作用的新混合药物显示出对结核病 (TB) 的承诺. 这些化合物针对VEGFR-2和InhA,为结核病治疗的当前多药疗法提供了潜在的替代方案.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 结核病 (TB) 治疗通常依赖于多种药物治疗方案.
- 主体反应调节,特别是针对血管内皮生长因子 (VEGF) 信号和血管生成,是结核病药物开发的关键领域.
- 抑制InhA,这是Mycobacterium结核病的一个关键酶,是一种经过验证的抗结核战略.
研究的目的:
- 设计和合成新的混合双抑制剂,同时阻断VEGFR-2介导血管生成,并抑制InhA酶.
- 评估这些新化合物对抗Mycobacterium tuberculosis的抗结核活性和InhA抑制潜力.
- 评估这些化合物的药物相似性和潜力,作为结核病的新疗法.
主要方法:
- 合成与替代的尿素和异相关的新型3-(p-chlorophenyl)-1-phenylpyrazole衍生物.
- 使用最小抑制度 (MIC) 试验对Mycobacterium tuberculosis H37Rv进行抗结核活性评估.
- 在hA抑制活性评估.
- 用VEGFR-2抑制试验来确定IC50值.
- 分子对接和动力学模拟以预测结合相互作用.
- 在 silico ADMET 和 Lipinski 的五项计算规则中,用于药物相似性评估.
主要成果:
- 两个尿素衍生物,8d和8g,表现出强烈的抗结核活性,MIC = 6.25μg/mL,表现优于triclosan (MIC = 20μg/mL).
- 化合物8d和8g在纳米分子度下表现出显著的VEGFR-2抑制 (IC50分别为15.27nM和24.12nM).
- 分子模拟表明,8d和8g与InhA和VEGFR-2都有有利的结合相互作用.
- 在分析表明,已确定的化合物具有良好的类似药物的特性和ADMET配置文件.
结论:
- 合成的混合双抑制剂显示出作为新型抗结核剂的显著前景.
- 化合物8d和8g代表了进一步发展的有希望的线索,提供了对结核病的双重作用机制.
- 这项研究强调了结合抗血管原和抗结核策略的潜力,以获得更有效的结核病疗法.
