通过MK-28 PERK激活治疗在亨廷顿病R6/2小鼠模型中的疗效
Talya Shacham1, Daniel Offen2, Gerardo Z Lederkremer3
1The Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, George Wise Faculty of Life Sciences, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel; Sagol School of Neuroscience, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel.
概括
MK-28是一种新型分子,通过激活类似PKR的ER激酶 (PERK),对亨廷顿病 (HD) 具有前途. 在HD小鼠的长期研究表明,运动功能,力量得到改善,寿命延长,没有毒性,这表明一种潜在的治疗策略.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 亨廷顿病 (HD) 目前缺乏疾病修饰疗法.
- 细胞内膜网膜 (ER) 压力是HD和其他神经退行性疾病的关键细胞毒性机制.
- 类似PKR的ER激酶 (PERK) 激活可以减轻ER压力.
研究的目的:
- 评估PERK激活剂MK-28在亨廷顿病小鼠模型中的长期治疗效果.
- 评估MK-28在改善HD模型中的运动功能,代谢参数和寿命方面的安全性和有效性.
主要方法:
- 对R6/2 CAG (160) HD模型小鼠进行了终身腹膜内注射MK-28.
- 通过CatWalk步行分析和脚掌握强度测量来评估运动功能.
- 在R6/2 CAG (120) 小鼠中测量了寿命,小鼠每天接受MK-28.8治疗.
- 通过监测体重,血糖和肝功能标志物,对野生型 (WT) 鼠的安全性进行了评估.
主要成果:
- 在HD小鼠中,MK-28治疗显著改善了运动功能和脚掌握力,接近野生类型的值.
- 在HD小鼠中,高血糖水平通过MK-28治疗而降低.
- 在接受MK-28治疗的HD小鼠中,寿命大幅延长,较高剂量增加了46%.
- 在接受高剂量MK-28.8治疗的WT小鼠中没有观察到明显的毒性.
结论:
- 通过MK-28长期激活PERK,为亨廷顿病提供了潜在的安全和有效的治疗策略.
- 在HD小鼠模型中,MK-28在关键病理和功能结局方面显著改善.
- 进一步调查MK-28作为疾病修饰性HD治疗方法是有必要的.
