基于阿佐的链接器策略,用于选择性激活抗体与药物结合物的抗体
Dian Xiao1, Lianqi Liu1, Fei Xie1
1National Engineering Research Center for the Emergency Drug, Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing, 100850, China.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|February 18, 2024
概括
一种新型的缺氧激活的亚博链剂增强了抗体-药物合物 (ADC) 的特异性. 这种智能链接器掩盖了健康组织中的有效载荷毒性,仅在瘤微环境中释放,以提高疗效和减少副作用.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
- 生物结合化学 生物结合化学
背景情况:
- 现有的抗体药物合物 (ADC) 面临的挑战是由于非特异性分布而导致非向性毒性.
- 剂量的ADC少于1%积聚在瘤细胞中,大多数分布在健康组织中.
研究的目的:
- 为ADCs开发一种智能,瘤特异的链接策略,以克服非目标毒性.
- 设计一个链接器,在低氧瘤微环境中选择性释放细胞毒性有效载荷.
主要方法:
- 构建一种新的缺氧激活的阿佐基链接器.
- 一种由阿佐链接剂掩盖的单甲基奥里斯丁E (MMAE) 的前药形式的设计.
- 在不同氧气度下评估链接器裂变和有效载荷释放.
主要成果:
- 在常态毒性条件下 (>10% O2) 亚博烯连接剂是不可切割的,掩盖了MMAE的毒性.
- 在低毒性条件下 (<1% O2),链接器分裂,释放活性MMAE并恢复高细胞毒性.
- 使用亚博烯链接剂的ADC在体内表现出显著的抗瘤疗效和改善的治疗窗口.
结论:
- 开发的基于亚博的链接器为ADC提供了针对瘤的特定激活机制.
- 这一策略有效地通过控制有效载荷释放来减少非目标毒性.
- 这些发现为下一代ADC开发铺平了道路,并提高了安全性和有效性.
