使用先进的人工智能和对抗剂查对日本鱼进行SDF-1/CXCR4蛋白质的建模

科学领域:

• 发育生物学 发展生物学
• 分子生物学分子生物学
• 水产养殖是水产养殖的一种方式.

背景情况:

• 在胚胎发育过程中,SDF-1/CXCR4信号传递对原始生殖细胞 (PGC) 迁移至关重要.
• 之前对日本鱼 (Engraulis japonicus) 的研究表明,CXCR4抗剂AMD3100部分抑制PGC迁移,导致性腺绝育.
• 由于AMD3100的有效性有限,因此需要寻找更强大的CXCR4抗剂.

研究的目的:

• 为了识别和验证新的,更强大的CXCR4抗剂来控制日本鱼中PGC迁移.
• 通过计算模拟和蛋白质分析,研究日本鱼中CXCR4对抗性的结构基础.
• 评估在体内破坏PGC迁移的选择对抗剂的疗效.

主要方法:

• 基于人工智能深度学习的计算机模拟被用于选潜在的CXCR4对手.
• 三种候选抗体 (AMD3465,WZ811,LY2510924) 被选择用于在日本鱼胚胎中的体内验证.
• 进行了日本鱼CXCR4a和CXCR4b的结构分析,包括3D蛋白质建模和腔室搜索.
• 进行了分子对接分析,以预测对抗剂与EJ CXCR4受体的结合 afinities.
• 在体内实验中,对胚胎进行了对抗剂的微注射,以观察PGC迁移的影响.

主要成果:

• 日本鱼CXCR4a和CXCR4b与人类同类具有很高的结构相似性,但EJ CXCR4b缺乏N端SDF-1结合域.
• 与EJ CXCR4b (1,241 Å3) 相比,EJ CXCR4a具有显著更大的结合腔 (6,307 Å3).
• AMD3100和AMD3465对EJ CXCR4a和EJ CXCR4b的结合能分别较低.
• 微注射AMD3465 (10,100和1×105nM) 在48小时后受精胚胎中导致了显著的PGC误迁.
• 其他测试的对抗药物显示了不同程度的PGC分散,但与对照药物相比缺乏统计学上显著的效果.

结论:

• 与AMD3100相比,AMD3465在扰乱日本鱼的PGC迁移方面表现出更高的功效.
• EJ CXCR4a和EJ CXCR4b之间的结构差异影响了对抗剂的结合和疗效.
• AMD3465是进一步研究控制PGC迁移和在水产养殖中的潜在应用的有希望的候选人.