作为抗疟疾药物的一系列基于pyrrole的pfpkg抑制剂的结构-活性关系

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 寄生虫学的寄生虫学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 疟疾控制需要针对Plasmodium falciparum的新型抗疟疾药物.
• 虫的cGMP依赖蛋白激酶 (PfPKG) 是一个经过验证的药物标.
• 抑制PfPKG可以破坏寄生虫生命周期的多个阶段.

研究的目的:

• 为了定义针对 PfPKG 的烯烯系列的结构-活性关系 (SAR).
• 探索化学多样性,并确定一个理想的核心支架PfPKG抑制剂.
• 开发一种新的药物,用于治疗疟疾.

主要方法:

• 针对PfPKG的pyrrole系列的定义SAR.
• 对复合PfPKG和人类PKG进行了体外评估,以获得选择性.
• 在P. berghei sporozoites和P. falciparum血液阶段评估了多阶段的抗寄生虫活性.
• 使用转基因寄生虫确定细胞特异性.
• 解决了PfPKG与抑制剂结合的晶体结构.
• 采用计算建模用于SAR分析和领先优化.

主要成果:

• 确定了抑制PfPKG的pyrrole系列的SAR.
• 在人类PKG上对寄生虫酶的选择性被证明.
• 展示了针对不同类型的寄生虫的多阶段抗寄生虫活性.
• 确定了关键的药理和理想的核心支架.
• 通过一种抑制剂获得了PfPKG的共晶结构.
• 基于结构和计算数据,开发了一个合理的优化策略.

结论:

• 基于Pyrrole的化合物显示出作为抗疟疾药物向PfPKG的前景.
• 了解SAR和抑制的结构基础有助于合理的药物设计.
• 对于开发新的多阶段抗疟疾疗法,pfpkg仍然是一个可行的目标.