针对LEF1介导的上皮细胞-介质细胞过渡,可以逆转肝细胞癌中伦瓦提尼布耐药性

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物耐药性机制 药物耐药性机制

背景情况:

• 对伦瓦提尼布的获得性耐药性阻碍了不可切除的肝细胞癌 (HCC) 的治疗.
• 了解抵抗机制对于开发有效的治疗策略至关重要.
• 表皮-介质细胞过渡 (EMT),细胞迁移和入侵都与抵抗有关.

研究的目的:

• 为了研究在HCC. lenvatinib耐药性背后的分子机制.
• 确定克服获得的耐药性的新型治疗点.
• 评估向淋巴细胞增强剂结合因子1 (LEF1) 恢复伦瓦提尼布敏感性的潜力.

主要方法:

• 通过渐变药物度建立了两个伦瓦替尼抗药 (LR) HCC细胞系 (Hep3B-LR,HepG2-LR).
• 在LR和父细胞上进行RNA测序和基因组丰富分析 (GSEA).
• 分析了基因表达总汇 (GEO) 和癌症基因组图谱计划 (TCGA) 数据库.
• 利用小分子抑制剂 (ICG001) 和LEF1敲击来评估治疗效果.

主要成果:

• 伦瓦替尼治疗促进了EMT,细胞迁移和HCC细胞的入侵.
• GSEA揭示了Wnt信号通路的激活,以及LR HCC细胞中β-catenin和LEF1的升高.
• LEF1被确定为EMT的关键调节者,与伦瓦替尼布耐药性和HCC的不良预后有关.
• 准LEF1的ICG001或敲除对伦瓦提尼布重新敏感的LR HCC细胞.

结论:

• 通过促进EMT,迁移和入侵,LEF1的升级赋予了HCC中的伦瓦替尼抗性.
• LEF1是一种新的分子标,用于克服HCC中获得的伦瓦提尼布耐药性.
• 向LEF1为耐伦瓦提尼布HCC患者提供了一个有前途的治疗策略.