一个三芳性斑菌素抗生素候选者的测试识别和验证
Christoffer V Heidtmann1, Andreas R Fejer1, Kristian Stærk2
1Department of Physics, Chemistry and Pharmacy, University of Southern Denmark, DK-5230 Odense M, Denmark.
Journal of medicinal chemistry
|February 22, 2024
概括
一种新型的pleuromutilin结合物,化合物16,显示出强大的格拉姆阳性抗菌活性. 它在体外表现出有希望的ADMET概况和体内对黄金菌感染的有效性,成为安全的抗生素候选者.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 传染性疾病 传染性疾病
背景情况:
- 斑块菌素是一种具有独特作用机制的抗生素类.
- 抗生素耐药性的出现需要开发新的抗菌剂.
- 2020年发现了一种三芳性斑素命中药,为优化提供了起点.
研究的目的:
- 为了识别和优化一种类似药物的斑素结合物,具有改善的抗菌性质.
- 为了评估化合物的体外ADMET (吸收,分布,新陈代谢,分泌,毒性) 概况.
- 在临床前模型中评估化合物的体内疗效和药理动力学特性.
主要方法:
- 击中到领先的优化,重点关注阳性抗菌活性,溶解度和P-gp亲和力.
- 综合的体外ADMET测定包括Caco-2透性,血蛋白结合,hERG抑制,细胞毒性和代谢稳定性.
- 在体外耐药性诱导和时间杀伤动力学研究.
- 在小鼠和猪体内药理动力学研究,以及在老鼠感染黄金葡萄球菌模型中的疗效研究.
主要成果:
- 化合物16,一种类似药物的肺素合物,被确定为主要候选物.
- 化合物16在体外的ADMET性能与勒法穆林相似,除了溶解度.
- 静脉注射的药理动力学在小鼠和猪中是令人满意的,但口服生物利用性因溶解性而受到限制.
- 化合物16在老鼠模型中表现出快速减少 Staphylococcus aureus 感染的细菌病.
结论:
- 化合物16是治疗阳性细菌感染的有希望和安全的抗生素候选者.
- 进一步优化以改善口服生物可用性可能会增强其治疗潜力.
- 这项研究突出了成功优化新型肺素合物的命中率.
