拉巴胺可以挽救血脑屏障相互作用的Tregs中的功能丧失

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 神经免疫学 神经免疫学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 在自身免疫性疾病中,调节性T细胞 (Tregs) 采用一种亲炎性,非抑制性表型,阻碍自身免疫反应控制.
• 对自身免疫性疾病,如多发性硬化症 (MS) 的自主Treg疗法的疗效受到体内Treg稳定性不足的损害.
• 在实验性自身免疫脑膜炎 (EAE) 期间,炎症性 exFOXP3 T 细胞在中枢神经系统 (CNS) 积累.

研究的目的:

• 在自身免疫性疾病的背景下调查Treg功能障碍背后的机制,特别是MS.
• 评估血脑屏障内皮细胞 (BBB-ECs) 对Treg功能的影响.
• 确定恢复Treg抑制功能的治疗策略,以改善Treg治疗.

主要方法:

• 利用遗传命运映射小鼠在EAE期间跟踪中枢神经系统中的T细胞.
• 开发了一个人体体外试验模型,涉及Treg与炎症BBB-ECs的相互作用.
• 对迁移的Tregs进行了转录组和细胞因子分析,并对MS患者的脑脊液进行了流动细胞计.

主要成果:

• 与炎症BBB-ECs的相互作用诱导Treg功能丧失,其特征是受损的再生潜力和促炎的Th1/17特征.
• 迁移的Tregs调节了mTORC1信号通路.
• 用mTORC1抑制剂拉巴胺治疗在体外恢复了抑制功能;在MS患者的大脑脊髓液中,CD49d+Tregs被丰富.

结论:

• 与BBB-ECs的相互作用足以损害Treg功能,通过BBB的转移会诱导一种促炎性表型切换.
• mTORC1信号传递是Treg功能障碍中的一个关键途径.
• 这些发现为提高MS和潜在的其他自身免疫性疾病的自身Treg疗法的疗效提供了关键的见解.