刺激VAPB-PTPIP51 ER-线粒体结合纠正FTD/ALS突变TDP43相关的Ca2+和突触缺陷
Andrea Markovinovic1, Sandra M Martín-Guerrero2, Gábor M Mórotz2
1Department of Basic and Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King's College London, SE5 9RX, London, UK. andrea.markovinovic@kcl.ac.uk.
Acta neuropathologica communications
|February 23, 2024
概括
通过增强VAPB-PTPIP51链接来恢复内质网膜-线粒体信号传输,可以治疗前性痴呆症 (FTD) 和肌性侧面硬化症 (ALS). 药物UDCA纠正TDP-43损伤并抑制GSK3β激活,为这些神经退行性疾病提供治疗潜力.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 前性痴呆症 (FTD) 和肌缩性侧面硬化症 (ALS) 是相关的神经退行性疾病,其特征是TAR DNA结合蛋白-43 (TDP43) 病理.
- 由VAPB-PTPIP51连接器介导的内质网膜 (ER) 和线粒体之间的信号传输中断,与FTD/ALS病变发生有关.
- 这种干扰涉及激活糖原激酶-3β (GSK3β) 作为对TDP43相关侮辱的反应.
研究的目的:
- 为了研究通过VAPB-PTPIP51连接器增强ER-线粒体信号传输是否可以纠正FTD/ALS.中TDP43诱导的损伤.
- 确定 Ursodeoxycholic 酸 (UDCA) 是否可以改善 TDP43 相关的 ER-线粒体通信损伤及其治疗潜力.
主要方法:
- 过度表达VAPB或PTPIP51,以增强ER-线粒体信号传递.
- 评估对因诺醇1,4,5-三酸盐 (IP3) 受体介导的Ca2+向线粒体的传递的影响.
- 在TDP43模型中评估突触功能和UDCA对VAPB-PTPIP51相互作用和GSK3β激活的影响.
主要成果:
- 过度表达VAPB或PTPIP51恢复了对线粒体的正常Ca2+输送,并改善了突触功能,抵消了突变TDP43诱导的损伤.
- 研究人员发现,乌尔索多基醇酸 (UDCA) 能够纠正与TDP43相关的对VAPB-PTPIP51相互作用的损伤.
- UDCA的治疗效果与抑制TDP43介导的GSK3β激活有关.
结论:
- 通过VAPB-PTPIP51连接器增强ER-线粒体的信号传输,对治疗FTD/ALS有很大的希望.
- 通过恢复ER-线粒体通信和抑制GSK3β,UDCA显示出作为FTD/ALS治疗剂的潜力.
- 准VAPB-PTPIP51链条代表了FTD/ALS和其他与年龄有关的神经退行性疾病的潜在治疗策略.
