作为EGFR/JNK-2双抑制剂的1,5-diarylpyrazoles的开发:设计,合成,分子对接和生物活性评估
Osama M Soltan1, Salah A Abdel-Aziz2, Montaser Sh Shaykoon1
1Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Al-Azhar University, Assiut Branch, Assiut 71524, Egypt.
新的pyrazole衍生物显示出作为双重抑制剂的承诺,其向表皮生长因子受体 (EGFR) 和c-Jun N-终端激酶2 (JNK-2). 这些化合物有效地抑制了癌细胞的生长,并为抗癌药物开发提供了新的策略.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 像癌症这样的多因素疾病需要针对多个途径的药物.
- 表皮生长因子受体 (EGFR) 和c-Jun N-终端激酶2 (JNK-2) 是癌症进展的关键标.
研究的目的:
- 设计和合成新型的1,5-二甲醇衍生物作为EGFR和JNK-2的潜在双重抑制剂.
- 评估这些衍生物的抗癌活性与各种人类癌症细胞系对比.
主要方法:
- 合成含有瓦尼林或硫胺的1,5-迪阿里尔皮拉衍生物.
- 对DLD-1,HeLa,K-562,SUIT-2和HepG2癌细胞系的细胞毒性的体外评估.
- 对EGFR蛋白激酶 (EGFR-PK) 和JNK-2的酶抑制试验.
- 分子对接研究,以预测结合相互作用.
主要成果:
- 合成的衍生物显示出显著抑制癌细胞生长,IC50值在2.7-63μM之间.
- 化合物5b和5d被确定为强大的JNK-2抑制剂 (IC50=2.0和0.9μM).
- 化合物6h选择性抑制了EGFR-PK (IC50 = 1.7μM),而化合物6c则作为EGFR-PK和JNK-2的双抑制剂 (IC50 = 2.7和3.0μM).
- 对接研究证实了皮拉环与ATP结合部位链区域的结合.
- 这些化合物诱导了癌细胞的亡和细胞循环停止.
结论:
- 这种新型的1,5-二甲醇衍生物通过EGFR和JNK-2的双重抑制,表现出有前途的抗癌活性.
- 化合物6c作为开发EGFR/JNK-2相互抑制剂的有价值的.
- 这些发现支持针对EGFR和JNK-2通路的潜力,以有效治疗癌症.
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