在用防水探针对辅助溶剂分子动力学模拟中防止脂性聚合,使用式自动约束工具 (PART)
Olivier Beyens1, Hans De Winter2
1Laboratory of Medicinal Chemistry, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610, Wilrijk, Belgium.
Journal of cheminformatics
|February 27, 2024
概括
在共溶剂分子动力学 (MD) 模拟中的疏水碎片可以聚合. 一个名为PART的新工具阻止了这种聚合,使得用于药物发现的疏水式探针模拟更快,更容易.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 分子建模分子建模
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 溶剂分子动力学 (MD) 模拟对于识别蛋白质标上的小型有机碎片结合点至关重要.
- 使用疏水碎片的传统方法面临诸如脂性聚合等挑战,需要低探头度或复杂的力场修改.
- 现有的方法限制了采样速度或涉及困难的设置程序.
研究的目的:
- 引入一种新的,用户友好的方法,使得在MD模拟中能够使用疏水性辅溶剂分子.
- 为了克服与当前技术相关的低采样速度和繁准备的局限性.
- 为了更有效,更准确地识别碎片结合点.
主要方法:
- 开发一个开源的命令行工具PART (Plumed Automatic Restraining Tool),用于生成用于分子间约束的PLUMED文件.
- 在模拟过程中实施限制措施以防止脂友性聚合.
- 限制和不受限制的辅溶剂MD模拟在不同的疏水探头度 (0.5M) 的比较.
- 在多种不同的蛋白质上对PART产生的限制进行基准测试:Factor-Xa,HIV蛋白酶,P38 MAP酶和RNase A.
主要成果:
- 由PART产生的约束是防止在0.5M水探针度下脂友聚合的必要条件.
- 使用PART束的Cosolvent MD模拟成功地在测试的蛋白质中复制了共同结晶的配体的已知结合特征.
- 该 PART 工具为处理疏水性辅溶剂的现有方法提供了一个简单有效的替代方案.
结论:
- PART提供了一种有效且易于使用的解决方案,用于将疏水碎片纳入共溶剂MD模拟中.
- 这种方法提高了基于碎片的药物发现的可靠性和效率,因为它允许更高度的疏水式探针.
- PART促进了对联体蛋白相互作用的准确预测,有助于设计新疗法.
