抑制ANGPTL2通过对小鼠NOX4的上调促进左心室缩功能障碍

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 氧化压力研究研究 氧化压力研究
• 分子心脏病学分子心脏病学

背景情况:

• 血管蛋白样2 (ANGPTL2) 是一种与慢性疾病相关的促炎蛋白.
• ANGPTL2在心脏组织中的作用尚不清楚,尽管它在小鼠中的缺席导致左心室 (LV) 功能障碍.
• 以前的发现表明,ANGPTL2通过NOX4和过氧化 (H2O2) 影响血管功能.

研究的目的:

• 测试心脏NOX4增加是否会对心脏氧化还原和重塑产生负面影响,从而导致ANGPTL2-KD小鼠的LV功能障碍.
• 为了研究心脏中的ANGPTL2和NOX4之间的相互作用.
• 为了确定是否针对心脏NOX4可以逆转心脏功能障碍.

主要方法:

• 心脏NOX4表达和活性在ANGPTL2-KD和野生型 (WT) 小鼠中的比较.
• 通过免疫光和共免疫沉评估心脏H2O2水平和蛋白质相互作用 (ANGPTL2和NOX4).
• 在小鼠中使用横向大动脉收缩 (TAC) 手术诱导压力过载.
• 腺相关病毒 (AAV9) 介导的shRNA传递到目标心脏NOX4表达.
• 对抗氧化剂反应标记物的分析 (NRF2/KEAP1,催化酶).

主要成果:

• ANGPTL2-KD小鼠表现出更高的心脏NOX4表达和活性,导致心脏H2O2.2升高.
• 发现ANGPTL2和NOX4在心脏细胞内共同表达和物理相互作用.
• 压力过载在WT小鼠中加剧了LV缩功能障碍,但在ANGPTL2-KD小鼠中没有;功能障碍的严重程度与心脏Nox4表达相关.
• 在ANGPTL2-KD小鼠中,心脏特异性NOX4倒置逆转了LV缩功能障碍,并诱导了抗氧化反应.

结论:

• 缺少ANGPTL2导致心脏NOX4上调,导致氧化应激和LV功能障碍.
• 通过与NOX4相互作用和抑制NOX4,ANGPTL2可能在心脏功能中发挥保护作用.
• 针对心脏NOX4提供了针对ANGPTL2相关心脏功能障碍的潜在治疗策略.