一个综合性肝细胞稳定性试验,用于同时进行代谢稳定性评估和代谢物剖析
Christian Leung1, Joyce Liu1, Katherine Cunico1
1Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Genentech, Inc., South San Francisco, California.
概括
一个新的综合测试通过同时评估肝细胞中的代谢稳定性和代谢物概况来简化药物发现. 这种高通量方法加速了优化,并减少了对资源的需求.
科学领域:
- 药物发现和开发 药物发现和开发
- 药理动力学和新陈代谢
- 分析化学 分析化学
背景情况:
- 代谢稳定性和代谢物识别对于优化候选药物和优先考虑早期药物发现中的化合物至关重要.
- 目前用于代谢稳定性和代谢物概况的体外测试是资源密集的,需要大量的样本准备和时间.
- 了解代谢负债指导药物化学家在新的化学实体的结构设计.
研究的目的:
- 开发一种高通量综合试验,用于同时评估肝细胞代谢稳定性和制造代谢物概况.
- 为了克服与传统的,单独的代谢分析相关的时间和资源限制.
- 通过高效和综合的工作流来加快药物发现中的优化过程.
主要方法:
- 一个自动化液体处理系统用于样品制备和化.
- 一种液态染色学高分辨率质谱系统,用于同时监测母化合物耗尽和代谢物形成.
- 自动化数据分析软件用于肝脏清除率评估和简化自动批处理用于代谢物概况.
主要成果:
- 综合测试平台在三种物种中使用八种对照化合物进行了验证,证明了准确性,可重复性和广泛的代谢物覆盖率.
- 实现了同时评估代谢稳定性和代谢物概况.
- 开发的平台显著提高了要求严格的查试验的效率.
结论:
- 综合测试平台结合了自动化,高分辨率质谱和批处理软件,提高了代谢稳定性和代谢物分析的效率.
- 这种方法可以同时确定代谢稳定性和代谢物概况,以资源有效的方式加速优化.
- 开发的试验对理解代谢负债和优化药物发现计划中的化学实体至关重要.
