一个人性化的小鼠模型用于腺相关病毒基因疗法
Mercedes Barzi1, Tong Chen1,2, Trevor J Gonzalez2
1Alice and Y. T. Chen Center for Genetics and Genomics, Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University Medical Center, Durham, NC, 27710, USA.
Nature communications
|March 4, 2024
概括
一种具有人性化的肝脏和没有AAV受体的新型小鼠模型 (TIRFA) 增强了AAV基因治疗临床前研究. 这种模型可以提高对人类细胞中腺相关病毒 (AAV) 基因转移效率的预测.
科学领域:
- 基因治疗 基因治疗
- 临床前研究 临床前研究
- 鼠标模型的模型
背景情况:
- 在临床前模型中,由腺相关病毒 (AAV) 介导的基因疗法的临床翻译受到变量转导效率的阻碍.
- 开发可靠的实验模型对于预测人类AAV基因转移疗效至关重要.
研究的目的:
- 开发一种无转基因的小鼠模型,克服AAV基因治疗临床前开发的局限性.
- 创建一个模型,可以在人类环境中准确预测AAV基因转移效率.
主要方法:
- 开发一个人类肝脏仿真无转基因Il2rg/Rag2/Fah/Aavr (TIRFA) 鼠标模型.
- 在小鼠细胞中切除AAV受体 (AAVR),使其对AAV转导无容.
- 在人类肝脏仿真TIRFA小鼠中AAV转导效率的比较与与野生类型AAVR的人性化小鼠相比.
主要成果:
- 与对照组相比,TIRFA小鼠在初级人类肝细胞中显示了临床使用的AAV血清型的转导增加.
- 通过使用TIRFA模型,在人类瘤衍生的原始细胞和肝癌组织中成功证明了AAV转导.
- 机制研究表明,AAVR作为AAV转导的入口和细胞内受体的重要作用.
结论:
- 人类肝脏仿真TIRFA小鼠模型克服了AAV基因治疗中的翻译障碍.
- 该模型能够准确预测AAV基因传输效率,并促进在临床前人类环境中研究AAV载体生物学.
- TIRFA模型的多功能性扩展到包括癌症在内的各种人体细胞类型和组织.
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