在头癌中出现反复的UBE3C-LRP5转位,具有治疗意义
Bhasker Dharavath1,2, Ashwin Butle1,3, Akshita Chaudhary1
1Integrated Cancer Genomics Laboratory, Advanced Centre for Treatment, Research, and Education in Cancer, Kharghar, Navi Mumbai, Maharashtra, 410210, India.
在头癌中,一种新的UBE3C-LRP5基因融合通过激活Wnt/β-catenin信号来驱动瘤生长. 这种融合呈现出一种潜在的治疗标,在临床前模型中,pyrvinium pamoate显示出有希望的结果.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 头部和部癌症 (HNC) 构成了全球严重的健康负担.
- 识别特定的遗传变异对于改善HNC诊断和治疗至关重要.
- UBE3C-LRP5转位代表了HNC中新发现的遗传驱动因素.
研究的目的:
- 在头癌中识别和功能性描述UBE3C-LRP5基因融合.
- 阐明这种融合促进瘤进展的分子机制.
- 评估针对这种融合与现有药物的治疗潜力.
主要方法:
- 在HNC瘤样本上进行全转录组测序和RT-PCR.
- 全基因组测序以确定转位断点.
- 在体外和体外功能测试以评估细胞增殖,迁移和入侵.
- 西方涂抹和基因表达分析以研究信号通路激活.
- 使用小鼠模型和药物治疗的临床前研究.
主要成果:
- 在5.3%的印度HNC患者和1.2%的TCGA-HNSC患者中确定了UBE3C-LRP5融合转录.
- 证明UBE3C-LRP5融合促进HNC细胞的增殖,迁移和入侵.
- 证实了Wnt/β-catenin信号通路的激活,导致关键目标基因的上调.
- 表明,pyrvinium pamoate有效地抑制了融合驱动的瘤生长,并在临床前模型中改善了存活率.
- 确定向CTNNB1或LEF1会影响融合表达细胞行为和药物敏感性.
结论:
- UBE3C-LRP5融合是头癌的一个子集中的致癌驱动因素.
- Wnt/β-catenin通路是 UBE3C-LRP5 致癌活性的一个关键下游调解器.
- UBE3C-LRP5融合代表了HNC的一个有前途的治疗标.
- 皮尔维尼 pamoate 证明了作为这种特定转位的HNC患者的治疗剂的潜力.
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