颗粒物通过AhR介导的表观遗传修饰刺激NADPH氧化酶系统

科学领域:

• 环境皮肤病学环境皮肤病学
• 细胞信号传输 细胞信号传输
• 分子毒理学 分子毒理学

背景情况:

• 众所周知,暴露于颗粒物2.5 (PM$_{2.5}$) 在人体角质细胞中会诱导氧化应激.
• 驱动PM$_{2.5}$诱导的活性氧物种 (ROS) 生成的精确分子机制仍然不完全理解.

研究的目的:

• 阐明参与PM$_{2.5}$诱导的人类角质细胞中ROS生产的信号通路和分子参与者.
• 调查NADPH氧化酶 (NOX) 酶和信号在这个过程中的作用.

主要方法:

• 人类表皮角质细胞细胞系用PM$_{2.5}$处理.
• 对NOX家族基因表达的分析 (NOX1,NOX4,DUOX1).
• 研究与NOX基因促进体结合的烯碳化合物受体 (AhR).
• 对DUOX1促进体的表观遗传修饰 (DNA脱甲基化,基因素甲基化) 的评估.
• 评估细胞内 (Ca$^{2+}$) 水平和NOX4-Ca$^{2+}$通道相互作用.

主要成果:

• PM$_{2.5}$显著增加了氨酸细胞中NOX1,NOX4和双氧化酶1 (DUOX1) 的表达.
• PM$_{2.5}$与AhR结合,后者随后与NOX1和DUOX1促进区结合,作为转录因子.
• 在DUOX1促进体的表观遗传修饰,包括DNA去甲基化和基因素甲基化,导致DUOX1mRNA表达的增加.
• PM$_{2.5}$暴露通过促进NOX4与Ca$^{2+}$通道的相互作用,导致Ca$^{2+}$释放,提高了细胞内Ca$^{2+}$水平.
• 激活的DUOX1,在Ca$^{2+}$信号的下游,被确定为PM$_{2.5}$诱导的ROS产生的关键媒介.

结论:

• 人类角质细胞中PM$_{2.5}$诱导的ROS产生是由一个涉及NOX系统和Ca$^{2+}$信号的网络介导的.
• AhR作为NOX1和DUOX1的转录调节剂,而表观遗传机制增强DUOX1的表达.
• NOX4,Ca2+道和DUOX1激活之间的相互作用形成了一个关键的ROS生成途径,以应对PM2.5暴露.