使用多omics数据识别质母细胞瘤中与TMZ耐药性相关的质子转化后修饰
Liguo Ye1, Lingui Gu1, Yaning Wang1
1Department of Neurosurgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China.
CNS neuroscience & therapeutics
|March 6, 2024
概括
素乙化 (H3K9ac) 增加了MGMT的表达,在多种质母细胞瘤 (GBM) 中驱动了temozolomide (TMZ) 耐药性. 这种表观遗传修饰也可能导致TMZ治疗后的GBM复发.
科学领域:
- 神经瘤学神经瘤学
- 癌症表观遗传学 癌症表观遗传学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 多形质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度侵略性的脑癌,治疗选择有限.
- 对标准化疗剂temozolomide (TMZ) 的耐药性是GBM治疗的一个主要挑战.
- MGMT促进物甲基化是TMZ反应的已知生物标志物.
研究的目的:
- 调查GBM中TMZ耐药性背后的分子机制.
- 探索组织组织蛋白修饰在赋予TMZ耐药性的作用.
- 为了确定克服TMZ耐药性的潜在治疗目标.
主要方法:
- 通过逐渐的TMZ暴露,发展出两种耐TMZ的GBM细胞系.
- 转录组测序以确定与TMZ耐药性相关的变化.
- 多omics分析,包括评估基因组H3 lysine 9乙化 (H3K9ac) 水平.
- 从患者瘤中分析单细胞转录组学数据.
主要成果:
- 在耐TMZ的GBM细胞中发现了基因组转化后基因组修饰的改变.
- 在H3K9ac水平和TMZ抗性之间发现了强烈的关联.
- H3K9ac与MGMT表达相关,特别是在未甲基化MGMT促进体样本中.
- H3K9ac可能通过招募SP1转录因子来增强MGMT转录.
- 在TMZ治疗后的复发性GBM中观察到增加的H3K9ac,SP1和MGMT水平.
结论:
- 增加的H3K9ac增强了SP1对MGMT位点的招募,提高了MGMT表达的调节.
- 这种机制有助于GBM的TMZ抗性.
- H3K9ac可能在TMZ治疗后的GBM瘤复发中起作用.
