印醇酸扰乱了Mycobacterium结核病中tRNA合成酶的正常功能
Xingli Han1,2,3,4, Yamin Gao1,2,3,4, Biao Zhou5,6
1State Key Laboratory of Respiratory Disease, Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health (GIBH), Chinese Academy of Sciences (CAS), Guangzhou 510530, China.
印度醇酸 (IPA) 通过向蛋白质合成的必不可少的酶 - - 甲-tRNA合成酶 (TrpRS) 来抑制结核病. 这一发现为开发针对耐药菌株的抗结核病药物提供了新的策略.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 结核病 (TB) 仍然是主要的传染病,耐药菌株需要新的治疗点.
- 印醇酸 (IPA) 是托芬的类似物,显示出抗结核活性,此前认为向托芬合成途径.
研究的目的:
- 为了研究IPA在Mycobacterium结核病中的精确分子标.
- 探索IPA作为一种新型抗结核病药物的潜力,通过向ptophanyl-tRNA合成酶 (TrpRS).
主要方法:
- 分子对接模拟以评估IPA与TrpRS的结合.
- 异热定位热量计 (ITC) 来确认结合.
- 用IPA评估TrpRS活性的生物化学测试.
- 在M. tuberculosis和M. smegmatis中对TrpRS进行基因操纵 (过度表达和淘汰).
主要成果:
- 证实IPA与M.结核病TrpRS (TrpRSMtb) 的托芬结合口袋结合.
- 生物化学分析表明,TrpRS可以利用IPA和ATP产生独立于酸盐的酸盐.
- 遗传研究表明,改变TrpRS水平显著影响IPA的疗效,过度表达会产生耐药性,并且敲击会增加敏感性.
- 用托补充剂抵消了IPA对M.结核病的抑制作用.
结论:
- IPA通过抑制TrpRS,模仿托和破坏蛋白质合成来发挥其抗结核作用.
- TrpRS被确定为抗结核病疗法的新药标.
- IPA代表了一种有前途的化合物,用于开发针对耐药结核病的新药.
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