强效,选择性和可逆的hMAO-B抑制由甲:合成,酶和细胞评估和虚拟对接和预测研究
Esther Del Olmo1, Bianca Barboza1, Maria Delgado-Esteban2
1Departamento de Ciencias Farmacéuticas: Química Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Salamanca, CIETUS, IBSAL. Campus Miguel de Unamuno s/n. 37007 Salamanca, Spain.
新的甲 (BPH) 显示出选择性抑制单氨基氧化酶-B (MAO-B),这是帕金森病 (PD) 药物开发的关键标. 最强效的BPH衍生物保护细胞免受PD相关的毒性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 神经药理学神经药理学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 单氨基氧化酶 (MAO) 酶,特别是MAO-A和MAO-B,是神经和精神疾病的关键治疗点,特别是帕金森病 (PD).
- 具有跨stilbenoid结构的化合物以前曾表现出MAO-B的有希望的选择性和可逆性抑制.
研究的目的:
- 合成和评估一系列22 (Z) -3-乙烯甲酸 (BPHs) 与转基因骨架作为MAO-A和MAO-B异型的潜在抑制剂.
- 在PD的细胞模型中评估最强大的BPH化合物对6-氧多巴胺 (6OHDA) 诱导的毒性的神经保护作用.
- 通过虚拟对接研究,研究化合物与MAO-A和MAO-B的结合相互作用,并评估它们的药物相似性和ADME特性.
主要方法:
- 合成22种 (Z) -3-甲基甲化物 (BPHs).
- 在体外酶分析以确定MAO-A和MAO-B抑制活性 (IC50值).
- 使用SH-SY5Y细胞进行基于细胞的测试,以评估对6-氧多巴胺 (6OHDA) 诱导的亡和线粒体毒性的保护.
- 分子对接模拟用于预测MAO-A和MAO-B活性位点内的结合模式.
- 药物相似性和ADME (吸收,分布,新陈代谢和分泌) 属性的分析.
主要成果:
- 几种BPH衍生物表明选择性MAO-B抑制,IC50值从亚纳米度到微分子度.
- 3',4'-二-BPH16成为最强大的抑制剂,其IC50为0.6nM,具有高选择性和可逆的MAO-B抑制活性.
- 最有选择性的BPH化合物在SH-SY5Y细胞中对6OHDA诱导的亡和线粒体功能障碍提供了显著的保护.
- 虚拟结合研究与有关化合物功效和选择性的实验发现有很好的相关性.
- 在 silico 预测表明最有前途的 BPH 候选人具有有利的药物相似性和 ADME 概况.
结论:
- 合成的 (Z) - 3 - 甲基甲酸代表了一种新型的选择性和强大的MAO-B抑制剂.
- 化合物3',4'-二-BPH 16是作为帕金森病治疗剂的进一步开发的一个非常有前途的头.
- 观察到的神经保护作用和有利的类似药物的特性表明这些BPH衍生物在PD治疗中的治疗潜力.
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