基因组规模的CRISPR-Cas9屏幕确定PAICS作为野生类型EGFR非小细胞肺癌的治疗标

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 针对表皮生长因子受体 (EGFR) 的疗法在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中有效,但在没有EGFR突变的患者中失败.
• 对EGFR野生型NSCLC进行个性化的治疗策略至关重要.
• 识别新的分子标对于提高NSCLC治疗疗效至关重要.

研究的目的:

• 确定和验证EGFR野生型NSCLC的潜在治疗点.
• 为了研究酸胺胺醇碳酸酶/酸胺胺醇糖胺合成酶 (PAICS) 在NSCLC病变发生过程中的作用.
• 评估PAICS作为EGFR野生型NSCLC的潜在药物标.

主要方法:

• 全基因组的CRISPR/Cas9查,以确定潜在的药物标.
• 在NSCLC组织中PAICS表达的分析和与患者预后的相关性.
• 在体外和体外的研究涉及PAICS在NSCLC细胞中的倒退和上调.
• 细胞周期分析和DNA损伤评估.
• 研究包括IMPDH2和PI3K-AKT在内的信号通路.

主要成果:

• 确定PAICS是de novo purin生物合成和瘤发育中的关键酶.
• 在NSCLC组织中,PAICS表达显著升高,并与预后不佳有关.
• 在EGFR野生型NSCLC细胞中,PAICS敲除显著降低了增殖和诱导细胞循环停止.
• 沉默PAICS导致DNA损伤,改变了细胞周期和DNA修复基因的表达.
• PAICS的升级增加了EGFR野生型NSCLC的增殖和殖民地形成.
• EGFR突变与IMPDH2活性降低和PI3K-AKT信号激活有关,可能会影响PAICS淘汰效率.

结论:

• 在EGFR野生型NSCLC中,PAICS具有显著的致癌作用.
• 对于EGFR野生型NSCLC来说,PAICS是一个有希望的和特定的治疗标.
• 针对PAICS提供了一种潜在的策略,以克服NSCLC患者的一个子集的治疗耐药性.