在阿尔茨海默氏病小鼠模型中,APP调节器RHBDL4的损失可以保存记忆

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 阿尔茨海默氏病 (AD) 涉及内质网膜 (ER) 压力和神经退行,部分原因是粉样蛋白前体蛋白 (APP) 积累.
• 展开的蛋白质反应 (UPR) 被激活以维持ER稳态,涉及诸如状蛋白酶4 (RHBDL4) 等酶,这些酶向蛋白质进行降解.
• 之前的研究表明,RHBDL4分裂APP,减少细胞培养和小鼠皮质细胞中的APP和Aβ水平.

研究的目的:

• 研究RHBDL4在大脑中的生理作用,特别是在阿尔茨海默病的背景下.
• 为了确定RHBDL4缺乏对APP处理和认知功能的影响 in vivo.
• 阐明RHBDL4对APP和认知功能的影响背后的分子机制.

主要方法:

• 从AD患者的大脑样本和APP转基因 (APPtg) 鼠标模型中分析RHBDL4mRNA和蛋白质表达.
• 通过基因交叉生成缺乏RHBDL4 (R4-/-) 的APPTg小鼠.
• 在APPtg和APPTg/R4-/-小鼠中评估大脑APP水平,粉胺基因处理和认知表现.
• 采用RNA测序的体外和体内研究来研究RHBDL4缺乏对β-catenin水平和活性的影响.

主要成果:

• 在AD患者和APPTg小鼠的大脑中,RHBDL4表达升高.
• 在APPtg小鼠中RHBDL4缺乏导致大脑APP和amyloidogenic处理的增加.
• 在5个月大的雌性APPTg小鼠中,缺乏RHBDL4.4的认知功能意外地得到了挽救.
• 缺少RHBDL4导致活性β-catenin水平增加,这是由于蛋白质体降解的减少,无论是体外还是体内.
• 降低β-catenin活性是APPTg小鼠和AD的认知缺陷的已知贡献者.

结论:

• 在阿尔茨海默病中增加RHBDL4表达有助于认知障碍,不仅调节APP水平,而且促进异常β-catenin降解.
• 在AD的小鼠模型中,RHBDL4缺乏可以改善认知缺陷,这表明潜在的治疗点.
• 这些发现突出了RHBDL4在调节β-catenin稳定性方面的新角色,以及它对神经退行和认知功能的影响.