在人类神经元中,在乌比奎蛋白质酶介导蛋白质稳定中,个体特异性差异
Yi-Chen Hsieh1, Zachary M Augur1, Mason Arbery1
1Ann Romney Center, for Neurologic Diseases, Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
遗传变异会影响神经元中的无素-蛋白酶体系统 (UPS),影响对蛋白质积累的脆弱性,如老化中的tau和阿尔茨海默病 (AD). 较低的UPS活动增加了在受到挑战时对tau积累的易感性.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 维基素-蛋白酶体系统 (UPS) 功能受损与阿尔茨海默病 (AD) 异常蛋白质积累有关.
- 遗传变异在神经元对UPS功能障碍的脆弱性中的作用尚不清楚.
研究的目的:
- 调查遗传变异如何影响神经元特性和易受UPS损伤的敏感性.
- 检查遗传背景对人类神经元中蛋白酶活性和蛋白质聚合的影响.
主要方法:
- 从50多个遗传多样化的个体中产生诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生神经元.
- 利用蛋白质基因分析,蛋白质酶活性测定和西部抹杀来分析神经元对UPS干扰的反应.
- 在基线和诱导UPS抑制后评估的神经元.
主要成果:
- 具有较低基底UPS活性的神经元在轻度UPS抑制后对tau积累的脆弱性增加.
- 长期减少蛋白质酶体活性会引发蛋白质稳定调节蛋白和蛋白质酶体子单元的补偿性增加.
- 在神经元中发现了AD和UPS功能的多基因风险得分之间的相关性.
结论:
- 遗传变异显著影响人类神经元的基础UPS活动.
- 这些变异使神经元对UPS扰动因子有不同的敏感性,促进了诸如tau等容易聚合的蛋白质的积累.
- 研究结果强调,遗传倾向是UPS功能障碍和神经退行性蛋白质病变的关键因素.
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