基于硫的人类肝脏酸盐激酶抑制剂 - 设计,合成和体外生物活性
Josipa Matić1, Fady Akladios1, Umberto Maria Battisti1
1Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE-412 96, Gothenburg, Sweden; Science for Life Laboratory, KTH - Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden.
European journal of medicinal chemistry
|March 12, 2024
概括
研究人员通过修改Urolithin C开发了新的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 治疗方法.新的硫基化合物显示出强烈的肝脏酸激酶抑制,为NAFLD提供了有前途的治疗途径.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 影响全球三分之一的人口,没有批准的向疗法.
- 肝炎酸激酶 (PKL) 是NAFLD治疗的潜在治疗点.
- 乌罗立C是一种已知的PKL全抑制剂,作为药物开发的起点.
研究的目的:
- 为了进行一种结构-活性关系 (SAR) 研究,对乌罗立C衍生物.
- 开发新的,强大的PKL抑制剂,用于潜在的NAFLD治疗.
- 为了探索杆跳转修改的乌罗立C结构.
主要方法:
- 采用了架跳跃的方法,用硫部分取代乌洛C中的碳基.
- 合成和评估了一系列乌洛丁C类似物.
- 确定了新型化合物对PKL的抑制活性 (IC50).
- 获得了PKL的结晶结构,并与抑制剂复合,以获得结构洞察力.
主要成果:
- 确定了硫部分对于强大的PKL抑制至关重要.
- 发现芳香环上的甲基醇组增强了抑制活性.
- 开发了一种具有纳米分子强度 (IC50 = 0.07 μM) 的新兴抑制剂,显著超过了乌罗C的疗效.
- 获得了抑制剂-PKL相互作用的结构理解.
结论:
- 基于硫的新型乌罗立C类似物是非常强大的PKL抑制剂.
- 这些发现为开发新的NAFLD治疗方法提供了坚实的基础.
- 结构洞察力指导PKL抑制剂的进一步优化.
