在CDK4/6抑制剂耐药ER+/RB缺陷乳腺癌中,PRMT5是一种可行的治疗标
Chang-Ching Lin1, Tsung-Cheng Chang2,3, Yunguan Wang4,5
1Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
蛋白质氨酸甲基转移酶5 (PRMT5) 抑制提供了一种新的策略来对抗抗药性雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌与RB1损失. 针对PRMT5和ER显示出克服CDK4/6抑制剂耐药性的希望.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 循环素依赖性激酶4/6抑制剂 (CDK4/6i) 提高了ER+乳腺癌的生存率.
- 获得对CDK4/6i的耐药性,通常是由于RB1功能丧失,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 为了确定ER+/RB1缺乏乳腺癌的治疗漏洞.
- 探索PRMT5作为一种潜在的药物点在CDK4/6i抗性乳腺癌中.
主要方法:
- 全基因组的CRISPR查以确定耐药性机制.
- PRMT5抑制和蛋白质组学分析.
- 在体内研究使用与PRMT5抑制剂和富尔韦斯特兰特的异种移植.
主要成果:
- 抑制PRMT5会导致独立于RB的RB1-Knockout细胞的细胞循环停止.
- 抑制PRMT5会破坏FUS-RNA聚合酶II的相互作用,影响基因表达.
- 联合PRMT5抑制和ER对抗作用在临床前模型中协同减少瘤生长.
结论:
- 在ER+/RB缺陷乳腺癌中,PRMT5是关键的漏洞.
- 双重封锁ER和PRMT5是克服CDK4/6i抵抗的一个有希望的策略.
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