在R循环上作用使得在卵巢癌治疗中成为ATR活性标
Vijayalalitha Ramanarayanan1, Philipp Oberdoerffer1
1Department of Radiation Oncology & Molecular Radiation Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland.
Cancer research
|March 15, 2024
概括
结合ATR和AKT抑制剂显示出治疗高度血清性卵巢癌 (HGSOC) 的前景. 这种双重抑制通过向DNA修复途径和R循环分辨率来克服PARP抑制剂抵抗,从而导致模型中的瘤回归.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 高度血清性卵巢癌 (HGSOC) 是一种致命的癌症,治疗选择有限.
- PARP 抑制剂 (PARPi) 是有效的,但耐药性是一个重要的临床挑战.
- ATR 激酶是PARPi 耐药瘤的点,但单独的ATR 抑制剂 (ATRi) 的疗效较低.
研究的目的:
- 为了确定有效的药物组合,对PARPi耐药的HGSOC.
- 研究ATR抑制剂与其他途径抑制剂的协同作用.
- 阐明ATRi组合疗法的有效性背后的分子机制.
主要方法:
- 在PARPi抗性HGSOC细胞中对ATRi药物组合的高通量选.
- 评估复制压力,细胞死亡和R循环分辨率.
- 研究DHX9在R循环分辨率中的作用及其与AKT的相互作用.
- 在HGSOC异种移植模型中评估瘤回归.
主要成果:
- 双重抑制ATR和AKT激酶在PARPi抗性HGSOC细胞中表现出细胞毒性协同作用.
- 联合ATR和AKT抑制导致异常的复制应力和受损的R循环分辨率.
- 被AKT招募的DNA/RNA螺旋酶DHX9被确定为R循环分辨率的关键媒介.
- 在接受ATRi/AKTi.Ti联合治疗的HGSOC异种移植模型中观察到近乎完全的瘤回归.
结论:
- 对ATR和AKT通路的联合向为高级HGSOC提供了一个有希望的治疗策略,特别是在PARPi耐药病例中.
- 在R循环分辨率中,AKT,DHX9和ATR之间的相互作用对HGSOC细胞生存至关重要.
- 升高的AKT/DHX9水平与患者的生存率差相关,突出显示了它们的临床相关性.
