重定向拉尔提特雷克塞德从癌细胞乙基酸合成酶转向Mycobacterium tuberculosis酸乙烯转移酶

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 微生物学 微生物学

背景情况:

• 结核病 (TB) 仍然是一个重大的全球健康威胁,需要新的治疗药物.
• 4'-酸乙烯转移酶 (PptT) 是Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 药物开发的验证的重要酶标.

研究的目的:

• 为了确定Mtb PptT的新型抑制剂.
• 探索拉利特雷克塞德作为抗结核病药物候选药物的潜力.
• 阐明挑战,并为开发PptT抑制剂提供见解.

主要方法:

• 对Mtb PptT的高通量选试验的优化.
• 一个大型复合库 (422,740个复合物) 的选.
• 抑制剂活性,目标参与和结构-活性关系 (SAR) 的表征.

主要成果:

• 拉利特雷克塞德被确定为迄今为止发现的最强大的Mtb PptT抑制剂.
• 试图增强抗Mtb活性和减少人类细胞毒性的尝试没有成功.
• 拉利特雷克塞德结合诱导了PptT活性部位的显著构造变化.
• 轻微的结构修改导致了改变的目标参与 (PptT到DHFR).
• 细菌内化合物积累和代谢对于解释SAR至关重要.

结论:

• 拉尔提特雷克塞德是一种有价值的化学探针,用于研究Mtb PptT.
• 针对Mtb PptT的药物开发需要仔细考虑向抑制剂相互作用和化合物药理动力学.
• 了解细菌内化合物的命运对于合理的抗MTB药物设计至关重要.