发现LHF418是一种新的强大的SOS1 PROTAC降解剂
Huifan Li1, Minxue Chai2, Yihan Chen1
1State Key Laboratory of Chemical Biology, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032, China.
Bioorganic & medicinal chemistry
|March 15, 2024
概括
新的PROTAC降解剂针对7less同源1 (SOS1) 的儿子,对KRAS驱动的癌症显示出希望. 化合物LHF418有效降解SOS1并抑制癌细胞生长.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 七无同源1 (SOS1) 的子对KRAS激活至关重要,使其成为KRAS驱动癌症的关键目标.
- 现有的SOS1抑制剂正在进步,但需要采用不同的机制的新策略.
研究的目的:
- 开发新的SOS1向剂,使用蛋白质分解向嵌合体 (PROTAC) 技术.
- 在临床前癌症模型中评估新的SOS1降解剂的疗效.
主要方法:
- 利用PROTAC技术来设计和合成新的SOS1降解剂.
- 描述了化合物LHF418的降解强度 (DC50,Dmax) 和作用机制.
- 评估LHF418对KRAS-RAF-ERK信号传递和癌细胞增殖的影响.
主要成果:
- 开发了一系列SOS1降解剂,其中LHF418显示强烈的降解 (DC50=209.4nM,Dmax>80%).
- 已证实LHF418通过三元复合体形成,通过CRBN和蛋白酶体依赖的机制诱导SOS1降解.
- LHF418有效抑制了KRAS-RAF-ERK信号传递,并抑制了KRAS驱动的癌细胞中的殖民地形成.
结论:
- LHF418是一种强大的SOS1降解剂,对KRAS驱动的癌症具有治疗潜力.
- PROTAC技术为准SOS1和开发新型癌症疗法提供了一个有前途的方法.
