通过促进胰腺癌细胞中的GPX4表达,HMGA2减轻铁亡
Ziyang Luo1, Qingfang Zheng1, Shazhou Ye1
1Department of Biochemistry and Molecular Biology and Zhejiang Key Laboratory of Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Health Science Center, Ningbo University, Ningbo, 315211, China.
Cell death & disease
|March 17, 2024
概括
高流动性组AT-Hook 2 (HMGA2) 通过增强谷氨的产生和抑制铁亡,促进胰腺癌的进展. 向HMGA2可能为胰腺癌提供新的治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生化学
背景情况:
- 胰腺癌表现为高恶性瘤,转移和低生存率.
- 高流动性组AT-Hook 2 (HMGA2),一种染色素结合蛋白,在癌症中过度表达,并以不完全理解的机制作为瘤基因起作用.
- HMGA2涉及表皮层-介质细胞转换,这是一个与癌症进展相关的过程.
研究的目的:
- 研究HMGA2在胰腺癌恶性瘤中的作用及其潜在的调节机制.
- 探索HMGA2对细胞氧化还原状态,铁灭和基因表达的影响,特别是GPX4.
- 评估在胰腺癌治疗中向HMGA2的治疗潜力.
主要方法:
- 在胰腺癌组织中分析HMGA2表达.
- 在体内和体外研究涉及HMGA2删除或胰腺癌细胞过度表达.
- 评估反应性氧物种 (ROS) 水平,谷氨的生产和铁.
- 调查GPX4表达调节在转录和翻译水平,包括促进剂活性,基因素修饰 (H3K4甲基化,H3K27乙化) 和信号通路 (mTORC1-4EBP1/S6K).
- 免疫组织化学染色以关联HMGA2和GPX4表达.
- 评估癌细胞对涉及铁灭诱导剂,mTORC1抑制剂或凝胺的组合疗法的敏感性.
主要成果:
- 在胰腺癌组织中,HMGA2的表达很高,与高表皮细胞-介质细胞过渡和瘤恶性增加相关.
- 删除HMGA2抑制了扩散,转移和异种移植瘤的生长,同时增强了ferroptosis.
- HMGA2通过转录激活 (促进体cis元素修饰,H3K4甲基化,H3K27乙化) 和转化刺激 (mTORC1-4EBP1/S6K信号传递) 调节GPX4的表达.
- 过度表达HMGA2可改善铁亡,并降低对铁亡诱导剂,mTORC1抑制剂或凝胺的敏感性,而HMGA2丧失则加剧了这些影响.
- 观察到HMGA2和GPX4表达之间的正相关性.
结论:
- 通过GPX4激活,HMGA2通过增强细胞氧化还原状态和抑制铁亡来促进胰腺癌的进展.
- 在转录和翻译层面,HMGA2调节GPX4表达,涉及表观遗传修饰和mTORC1信号传递.
- 向HMGA2为胰腺癌提供了潜在的治疗策略,可能与其他治疗相结合.
